Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Glutamatergic Modulation of Cue-Induced Drug-Seeking Behavior in the Rat

Pia Bäckström

Doctoral dissertation, December 2006.
University of Helsinki, Faculty of Biosciences, Department of Biological and Environmental Sciences and National Public Health Institute, Department of Mental Health and Alcohol Research, Helsinki.

Alkoholi- ja huumeriippuvuudelle on tyypillistä pakonomainen tarve käyttää päihdettä ja toistuvat retkahtamiset raittiiden kausien jälkeen. Stressi, päihteelle altistuminen ja päihteen käyttöön liittyneet ehdollistuneet ärsykkeet voivat aiheuttaa voimakkaan ja hallitsemattoman päihteen himon ja retkahtamisen kauankin päihteen käytön ja fyysisten vieroitusoireiden loputtua. Näin ollen tehokas päihderiippuvuuden hoito edellyttää paitsi päihteiden akuuttien vaikutusmekanismien selvittämistä myös retkahtamisen neurobiologian tuntemista.

Dopamiini ja glutamaatti ovat pääasialliset päihdehakuista käyttäytymistä säätelevät hermovälittäjäaineet. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää glutamatergisen hermovälityksen merkitystä aistiärsykkeiden laukaisemassa retkahtamisessa. Erityisesti pyrittiin selvittämään, voidaanko retkahtamisalttiutta vähentää glutamaattireseptoreiden salpauksella. Lisäksi tutkittiin retkahtamiskäyttäytymisen kannalta tärkeänä pidetyn accumbens-aivotumakkeen merkitystä aistiärsykkeiden laukaisemassa päihdehakuisessa käyttäytymisessä.

Tutkimuksissa käytettiin koe-eläinmalleja, joissa rotat opetettiin annostelemaan itselleen alkoholia tai kokaiinia koehäkissä olevaa vipua painamalla. Päihteiden saatavuuteen yhdistettiin valo-, ääni- tai tuoksuärsykkeitä. Opetusta seuranneen ekstinktiovaiheen aikana päihdettä ei ollut saatavilla eikä koehäkissä ollut aistiärsykkeitä. Tällöin vivun painaminen vähitellen lakkasi palkinnon puuttuessa. Retkahtaminen laukaistiin altistamalla rotat päihteiden vaikutuksiin yhdistyneille aistiärsykkeille. Tällöin vivun painaminen alkoi uudelleen, vaikka alkoholia tai kokaiinia ei ollut testitilanteessa saatavilla. Vivunpainallusten määrä retkahtamistestissä mittasi retkahtamisalttiutta ja päihdehakuisuutta.

Tulokset osoittavat, että glutamaterginen hermovälitys säätelee päihdehakuista käyttäytymistä. Sekä alkoholi- että kokaiiniretkahtamista voitiin vähentää systeemisesti annostelluilla glutamaattireseptoriantagonisteilla. Ionotrooppisten glutamaatti-antagonistien vaikutus riippui kuitenkin reseptorityypistä sekä sitoutumiskohdasta reseptorissa. AMPA/kainaattiantagonistit CNQX ja NBQX sekä NMDA-reseptorin glysiinikohtaan sitoutuva antagonisti L-701,324 vähensivät retkahtamista. Sen sijaan kompetitiivisella NMDA-antagonisti CGP39551:llä ja NMDA-reseptorin kanavasalpaaja MK-801:llä ei ollut vaikutusta retkahtamisalttiuteen. mGluR5-tyypin metabotrooppinen glutamaattireseptoriantagonisti MPEP vähensi päihdehakuista käyttäytymistä, mutta lääkeaineen annostelulla oli myös ehdollistuneita, rottien vivunpainamista alentavia pitkäaikaisvaikutuksia. mGluR2/3-agonisti LY379268 ja mGluR8-agonisti (S)-3,4-DCPG vähensivät sekä alkoholin juomista että aistiärsykkeiden laukaisemaa retkahtamista, mutta molemmat agonistit heikensivät myös motorista suorituskykyä. Ei-toivotut sivuvaikutukset tulevat todennäköisesti estämään lääkeaineiden hyötykäytön.

AMPA/kainaattiantagonisti CNQX, NMDA-antagonisti D-AP5 ja mGluR5-antagonisti MPEP vähensivät kokaiiniretkahtamista myös aivojen accumbens-tumakkeeseen annosteltuna. Tämä viittaa siihen, että accumbens-tumake on yksi aivoalueista, joiden kautta glutamaattireseptoriantagonistien retkahtamista hillitsevät vaikutukset välittyvät.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 03.11.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki