University of Helsinki, Helsinki 2006
ORP1L, a new Rab7 effector and regulator of late endosome functions
Marie Johansson
Doctoral dissertation, June 2006.
University of Helsinki, Faculty of Biosciences, Department of Biological and Environmental Sciences.
Oksisterolit ovat hapettuneita kolesterolijohdannasia joilla on keskeinen tehtävä steroliaineenvaihdunnan säätelyssä. Väitöskirjatyössä kuvataan oksisterolia sitovan proteiinin, OSBP:n, sukulaisproteiiniperhe (ORP). Ihmisen ORP-proteiiniperheessä on 12 jäsentä. ORP-proteiineille on ominaista paikantuminen tiettyihin solunsisäisiin organelleihin eri domeenien ja kohdennussekvenssien välityksellä. ORP-proteiinien on osoitettu liittyvän monenlaisiin solun toimintoihin, kuten sterolien aineenvaihduntaan, solunsisäiseen kalvoliikenteeseen ja soluviestintään, mutta niiden toimintamekanismit ovat tällä hetkellä huonosti tunnettuja. Tämä väitöskirjatyö keskittyy yhteen perheen jäseneen, ORP1:een, josta ilmentyy ihmisen kudoksissa kaksi eri muotoa, niin sanottu pitkä muoto, ORP1Long (ORP1L), ja lyhyempi muoto, ORP1Short (ORP1S). Nämä kaksi proteiinimuotoa ilmentyvät eri kudoksissa ja paikantuvat eri tavoin solujen sisällä.
Endosytoosi on elintärkeä solussa tapahtuva prosessi, ja se on välttämätön makromolekyylien sisäänotolle solun ulkopuolelta, niiden solunsisäiselle kuljetukselle ja hajottamiselle. Endosytoosin eri vaiheita säätelevät GTP:tä sitovat Rab-proteiinit. Rab-proteiinit toimivat endosytoosin eri vaiheissa säätelemällä niin kutsuttujen efektoriproteiinien toimintaa. Rab-proteiinien aktiivisuus on vuorostaan muiden molekyylien säätelyn alaista. Rab7 on keskeinen endosyyttisen reitin kalvoliikenteen säätelijä varhaisten ja myöhäisten endosomien sekä myöhäisten endosomien ja lysosomien välillä. Työssä osoitetaan, että ORP1L-proteiini kohdentuu myöhäisiin endosomeihin, jossa se sitoutuu suoraan Rab7-proteiiniin ja pidentää sen aktiivista tilaa. Rab7-interacting lysosomal proteiini (RILP) on yksi harvoista proteiineista jonka tiedetään sitoutuvan aktiiviseen Rab7-proteiiniin, minkä seurauksena endosomille rekrytoituu dyneiini-dynaktiini -kompleksi. Tämä moottorikompleksi kuljettaa endosomeja mikrotubuleita pitkin. ORP1L:n, Rab7:n ja RILP:n todettiin toimivan samassa efektorikompleksissa, joka rekrytoi dyneiini-dynaktiini- moottorin myöhäisten endosomien pinnalle edistäen endosomien liikettä kohti solun tuma-aluetta.
Tämän väitöskirjatyön tuloksena aiemmin tuntematon OSBP:n sukulaisproteiini ORP1L on voitu yhdistää endosyyttiseen kalvoliikenteeseen, jossa se säätelee organellien liikkumista ja mahdollisesti fuusiota vuorovaikuttamalla pienen Rab7-GTPaasin kanssa.
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
© University of Helsinki 2006
Last updated 10.05.2006