Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Lymphatic vessels in health and disease: Role of the VEGF-C/VEGFR-3 pathway and the transcription factor FOXC2

Terhi Kärpänen

Doctoral dissertation, June 2006.
University of Helsinki, Faculty of Biosciences, Department of Biological and Environmental Sciences, Division of Biochemistry and Molecular/Cancer Biology Laboratory, Biomedicum Helsinki and Haartman Institute, University of Helsinki.

Tutkimukseni tavoite oli selvittää imusuonten muodostumista ja toimintaa ohjaavia säätelymekanismeja etenkin sairauksissa, joissa imusuonet ovat keskeisessä osassa. Väitöskirjassani esitetyt tulokset ovat avanneet uusia näkökulmia sekä imusuonten normaaliin kehitykseen että niiden osuuteen syövän metastasoinnissa ja lymphedema-distichiasis (LD) kudosturvotussairaudessa. Uskomme havaintojemme myös mahdollistavan uusien hoitomuotojen kehittelyn syövän imusuonivälitteisen leviämisen estämiseen sekä kudosturvotuksen ehkäisemiseen LD oireyhtymässä.

Imusuonet ylläpitävät kudosten nestetasapainoa, vastaavat ravintorasvojen kuljetuksesta suolistosta ja ovat oleellinen osa kehon immuunipuolustusta. Tärkeistä tehtävistään huolimatta niiden tutkimus on viime vuosiin asti jäänyt verisuonten varjoon. Tietoisuus imusuonten keskeisestä osasta syövän leviämisessä etäpesäkkeiksi ja imusuonten vajaatoiminnan johtamisesta krooniseen kudosturvotukseen, lymphedeemaan, on huomattavasti lisännyt kiinnostusta imusuonia kohtaan.

Vascular endothelial growth factor C (VEGF-C) on imusuonten kehitykselle välttämätön kasvutekijä, jonka reseptori VEGFR-3 ilmenee aikuisessa lähes yksinomaan imusuonten sisäpinnan muodostavissa endoteelisoluissa. Havaitsimme, että VEGF-C:n ilmentäminen syöpäsoluissa huomattavasti lisää imusuonten määrää kokeellisissa syöpäkasvaimissa sekä syöpäsolujen kasvua imusuonten sisällä. Nämä vaikutukset pystyimme estämään liukoisella VEGFR-3 proteiinilla. Havaitsimme myös, että vaikka hiirillä imusuonet ovat riippuvaisia VEGFR-3 signaaleista kahteen ikäviikkoon asti ja regressoituvat kun nämä estetään, aikuisessa VEGFR-3:n esto ei vaikuta normaaliin imusuonistoon. Nämä tulokset viittaavat siihen, että estämällä VEGFR-3:n toiminta voidaan turvallisesti estää syövän leviämiäminen imusuonia pitkin. Ne myös paljastavat, että imusuonet kypsyvät vasta muutamia viikkoja syntymän jälkeen. Merkittäviin syntymänjälkeisiin molekyyli- tai rakenetason muutoksiin imusuonissa viittaa myös tuloksemme, jonka mukaan VEGF-C:n kaltainen kasvutekijä VEGF-D ei aiheuta imusuonten kasvua sikiönkehityksen aikana vaan vasta syntymän jälkeen.

LD on periytyvä sairaus, jonka näkyvimmät oireet ovat murrosiässä alkava alaraajojen turvotus sekä ylimääräinen, sarveiskalvoa ärsyttävä silmäripsirivistö. Löysimme LD potilaiden pienimpienkin imusuonten seinämästä normaalista poiketen runsaasti sileälihassoluja sekä lisääntyneen määrän tyvikalvoproteiineja. Näiden aikaisemmin tuntemattomien rakenteellisten muutosten arvelemme estävän nesteen pääsyä imusuoniin ja toisaalta sileälihassolujen koordinoimaton pumppausliike sekä imusuonten epätasainen seinämä ja ahtaumat ilmeisesti hankaloittavat imunesteen virtausta eteenpäin. LD oireyhtymä aiheutuu virheistä FOXC2 geenissä, joka koodaa imusuonten endoteelisolujen geenien ilmentymistä säätelevää valkuaisainetta. FOXC2 geenivirheet johtavat myös läppien puuttumisen suuremmista imusuonista, mikä puolestaan johtaa imunesteen valumiseen takaisinpäin.

VEGF-C:n soveltaminen edistämään imusuonten kasvua näiden vähäisyydestä tai vahingoittumisesta johtuvan lymphedeeman hoidossa edellyttää sen ominaisuuksien täsmällistä tuntemusta. Tutkimuksissamme havaitsimme, että vaikka VEGF-C:n ainutlaatuinen, silkkiproteiinien kaltainen propeptidi ei ole välttämätön VEGF-C:n toiminnalle, se kuitenkin huomattavasti lisää VEGF-C:n kykyä aiheuttaa imusuonten kasvua. Aminoterminaalisen propeptidin puolestaan totesimme edesauttavan VEGF-C:n sitoutumista neuropiliini-2 reseptoriin, joka todennäköisesti osallistuu VEGF-C/VEGFR-3 signaalien hienosäätöön.

Terhi Kärpänen on syntynyt 6.2.1971 Säämingissä, kirjoittanut ylioppilaaksi Parikkalan lukiosta 1990 ja opiskellut biokemiaa Helsingin, Münchenin ja Innsbruckin yliopistoissa.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 19.06.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki