Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

GDNF family receptors in peripheral target innervation and hormone production

Päivi Lindfors

Doctoral dissertation, September 2006.
University of Helsinki, Faculty of Biosciences, Department of Biological and Environmental Sciences and Neuroscience Center.

Gliasoluperäinen hermokasvutekijä, neurturiini, artemiini ja persefiini muodostavat GDNF-hermokasvutekijäperheen. GDNF-perheen hermokasvutekijät ylläpitävät useiden eri hermosoluryhmien kasvua ja niillä on vaikutuksia myös hermoston ulkopuolella, esimerkiksi munuaisten kehityksessä. Kukin GDNF-perheen hermokasvutekijä sitoutuu omaan solun pinnalla olevaan GFRα apureseptoriinsa ja välittää solunsisäisen signaloinnin RET tyrosiinikinaasireseptorin kautta. GFRα2 on neurturiinin ja GFRα4 persefiinin ensisijainen apureseptori. Aktivoivat mutaatiot ihmisen RET geenissä aiheuttavat kasvaimia kilpirauhasen ytimessä ja lisämunuaisessa, kun taas RET reseptorin toimintaa estävät mutaatiot aiheuttavat Hirschsprungin tautia, jossa suolen hermopunoksen solut puuttuvat tai ovat vähentyneet.

Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tutkia GFRα2 ja GFRα4 reseptorien merkitystä kehityksessä. Apuna käytettiin hiiriä, joilta oli poistettu joko GFRα2 tai GFRα4 reseptoria koodaava geeni. Totesimme, että GFRα2 on välttämätön haiman parasympaattisten hermosolujen, ohutsuolen lihasten supistusta lisäävien hermosolujen, asetyylikoliinia välittäjäaineena käyttävien sympaattisten hermosolujen, sekä tiettyjen kipua aistivien hermosolujen normaalille kehitykselle. Parasympaattisen hermotuksen puute haimassa saa aikaan heikentyneen haimaentsyymien erityksen, mikä yhdessä vähentyneen syljenerityksen kanssa todennäköisesti johtaa GFRα2-poistogeenisillä hiirillä ruoan epätäydelliseen imeytymiseen ja kasvuhäiriöön. GFRα2-poistogeenisillä hiirillä on vähemmän vapaita kipuaistimuksia välittäviä C-hermopäätteitä iholla, mistä johtuen ne eivät reagoi tulehduksen aiheuttamaan kipuun yhtä herkästi kuin hiiret yleensä, mutta aistivat herkemmin sekä kuumaa että kylmää. Häiriö Neurturiinin GFRα2-välitteisessä signaloinnissa voi olla taustalla erilaisissa ääreishermoston sairauksissa, kuten diabeettisessa neuropatiassa.

GFRα4 ilmentyy yhdessä RET reseptorin kanssa lähinnä vain kilpirauhasen kalsitoniinia tuottavissa C-soluissa nuorilla hiirillä. Tutkimuksessamme havaitsimme kuitenkin, että GFRα4-poistogeenisten hiirten C-solut kehittyvät normaalisti. Tosin GFRα4 saattaa säädellä kalsitoniinihormonin tuottoa, sillä kalsitoniinin määrä on vähentynyt nuorten GFRα4-poistogeenisten hiirten kilpirauhasissa ja lisäksi niiden luun muodostus on lisääntynyt. Kalsitoniini estää luuta hajottavien osteoklastisolujen toimintaa ja sitä käytetään yleisesti osteoporoosin hoidossa. Koska GFRA4 geeniä ilmentyy aikuisten ihmisten kilpirauhasessa, on mahdollista, että GFRα4 signaloinnilla on merkitystä osteoporoosin ja muiden luusto rappeumatautien kehityksessä.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 31.07.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki