University of Helsinki, Helsinki 2006
GPRA and the asthma locus on chromosome 7p14-p15
Ville Pulkkinen
Doctoral dissertation, September 2006.
University of Helsinki, Faculty of Biosciences, Department of Biological and Environmental Sciences, Division of biochemistry and University of Helsinki, Faculty of Medicine, Department of Medical Genetics.
Astma määritellään keuhkoputkien tulehdukselliseksi sairaudeksi, jonka oireisiin kuuluu vaihteleva ja itsestään tai hoidon vaikutuksesta laukeava keuhkoputkien ahtautuminen sekä lisääntynyt supistumisherkkyys. Suomessa astma on yleisin lasten ja kolmanneksi yleisin aikuisten pitkäaikaissairaus.
Perintötekijät eivät yksinään aiheuta monitekijäisiin tauteihin sairastumista, mutta elintapojen ja -ympäristön vaikutuksesta ne kuitenkin lisäävät sairastumisriskiä. Tutkimalla yli kymmenen vuoden ajan astman periytymisen mekanismeja suomalaisperheissä ryhmämme on koko genomin kattavilla geenimerkkien hauilla paikantanut astmaan ja allergioihin kytkeytyvän alueen. Väitöskirjatutkimuksen ensimmäisessä osatyössä hienokartoitimme tämän kromosomissa 7 sijaitsevan geenialueen 133 000 emäksen kokoiseksi. Tietyt evoluutiossa säilyneet emäsmuutokset nostivat sairastumisriskiä jopa 2,5-kertaiseksi muuhun väestöön verrattuna selittäen astmaa 20-25 %:lla potilaista. Alkuperäiseen tutkimukseen osallistui 250 kainuulaisperhettä, mutta tulokset varmistettiin myös kanadan-ranskalaisilla ja pohjois-karjalaisilla perheillä.
Geenien ennustusohjelmien avulla löysimme alueelta kaksi aikaisemmin heikosti tunnettua geeniä, jotka nimesimme AAA1:ksi ja GPRA:ksi. AAA1 geenin luenta ei johda proteiinisynteesiin, mutta solukalvon G-proteiinireseptori GPRA (tunnetaan myös nimellä NPSR1) sopii rakenteensa vuoksi uudeksi lääkekohdemolekyyliksi. Tämän väitöskirjatyön tulosten perusteella GPRA:ta tuotetaan mm. hengitysteiden ja ruoansulatuskanavan limakalvoilla sekä puolustusjärjestelmän soluissa. Hiiren soluviljelmä- ja astmamallista saatujen tulosten perusteella GPRA näyttäisi osallistuvan elimistön synnynnäisiin suojamekanismeihin ja hengitettyjen partikkelien poistoon. GPRA:ta tuotetaan astmaatikkojen hengitysteiden lihassolukerroksessa, joten reseptori voisi siten osallistua keuhkoputkien supistumisherkkyyden säätelyyn.
Ennenaikaisesti syntyneiden keskosten kehittyneet hoitomuodot ovat vähentäneet kuolleisuutta tehokkaasti, mutta samalla vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän RDS:n ja kroonisen keuhkotaudin BPD:n esiintyvyys on noussut. Koska RDS ja BPD nostavat astmariskiä, tutkimme GPRA:n ja lasten kroonisten keuhkosairauksien välistä geneettistä yhteyttä suomalaisissa vastasyntyneissä. Havaitsimme osan astmatutkimuksen yhteydessä havaituista GPRA:n emäsmuutoksista liittyvän myös RDS:n sairastumisalttiuteen. Lisäksi GPRA:n vasta-ainevärjäysten päälöydös RDS- ja BPD -potilaissa muistutti astmaatikkojen ilmatiehyissä nähtyjä muutoksia.
G-proteiinireseptorit ovat modernin lääkekehityksen parhaiten tunnettuja kohdemolekyylejä, joten GPRA on lupaava uusi reseptori astman ja muiden allergisten tautien mekanismien selvittämisessä ja niiden estämisessä.
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
© University of Helsinki 2006
Last updated 10.08.2006