Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Immune response to insulin and changes in the gut immune system in children with or at risk for type 1 diabetes

Minna Tiittanen

Doctoral dissertation, December 2006.
University of Helsinki, Faculty of Biosciences, Department of Biological and Environmental Sciences, Division of Biochemistry and National Public Health Institute, Department of Viral Diseases and Immunology, Laboratory for Immunology.

Tyypin 1 diabetestä (T1D) pidetään autoimmuunitautina, jossa kehon oma puolustusjärjestelmä tuhoaa haimasaarekkeissa olevia insuliinia tuottavia β-soluja. T1D:n autoimmuunista luonnetta kuvaa β-solujen molekyylejä tunnistavien T-solujen ja autovasta-aineiden läsnäolo potilaiden verenkierrossa. Insuliini on ainoa β-soluille spesifinen T1D:een liittyvä autoantigeeni, mutta insuliiniautovasta-aine (IAA) määritykseen liittyy ongelmia, esimerkiksi herkkyys jää usein heikoksi. Myös T-solumenetelmät insuliinispesifisten T-solujen mittaamiseksi ovat osoittautuneet hankaliksi.

T1D:n geneettinen riski liittyy HLA geenialueeseen, mutta myös ympäristötekijöillä on tärkeä merkitys. Tutkituimmat T1D:n ympäristön riskitekijät ovat enterovirusinfektiot ja altistuminen lehmän maidolle. Molemmat näistä tekijöistä vaikuttavat suoliston puolustusjärjestelmään. Yksi hypoteesi on, että insuliinispesifinen immuunivaste kehittyy lehmän maidon naudan insuliinia kohtaan varhaislapsuudessa ja myöhemmin laajenee kattamaan myös ihmisen insuliinin.

Tavoitteina oli tutkia parantaisiko vasta-ainealaluokan IgG:n erottaminen plasmasta IAA-menetelmän herkkyyttä ja selvittää kuinka insuliinihoito vaikuttaa soluvälitteiseen immuunivasteeseen insuliinia kohtaan juuri diagnosoiduilla potilailla. Lisäksi äidin rintamaidon insuliinipitoisuuden vaikutusta lapsen insuliinivasta-aineiden kehittymiseen tutkittiin. Myös ohutsuolen koepaloja kerättiin T1D-potilailta löytääksemme T1D:een liittyviä immunologisia muutoksia suolessa.

IgG:n erottaminen T1D-potilaiden, jotka olivat plasmaltaan IAA negatiivisia, plasmasta johti mitattaviin IAA -tasoihin, jotka olivat korkeammat kuin kontrollilapsilla. Siksi IgG:n eristäminen saattaisi parantaa IAA-menetelmän herkkyyttä.

Insuliinihoidon vaikutusta insuliinispesifisiin T-soluihin tutkittiin viljelemällä veren valkosoluja insuliinin kanssa. Insuliinistimulaatio lisäsi säätelevien T-solujen merkkiaineiden määrää enemmän niillä potilailla, jotka olivat saaneet insuliinihoitoa kuin niillä, jotka tutkittiin ennen insuliinihoidon aloittamista. Tämä viittaa siihen, että insuliinihoito T1D-potilailla stimuloi sääteleviä T-soluja, mikä saattaa selittää osittain vaikeudet mitata autoantigeenispesifisiä T-soluvasteita juuri diagnosoiduilla potilailla. Insuliinihoidon aiheuttama säätelevien T-solujen stimulaatio saattaa myös selittää insuliinihoidon jälkeisen remissiovaiheen.

Äidin rintamaidon insuliinipitoisuus korreloi käänteisesti naudan insuliini vasta-aineisiin niillä lapsilla, jotka olivat ruokavaliossaan altistuneet lehmän maidon valkuaisaineille. Tämä viittaa siihen, että ihmisen insuliini rintamaidossa saa aikaan sietokykyä ravinnon naudan insuliinia kohtaan. Kuitenkin lasten, jotka myöhemmin kehittivät T1D:een liittyviä autovasta-aineita, äitien rintamaidossa oli insuliinipitoisuus koholla viitaten siihen, että lapsilla, joilla on taipumusta β-solutuhoon, rintamaidon insuliini ei saakaan aikaan sietokykyä.

Ohutsuolen koepaloista mitattiin useiden immunologisten merkkiaineiden esiintymistä. Näistä merkkiaineista interleukiini (IL) -18 sytokiinin määrä oli lisääntynyt suolessa T1D-potilailla verrattuna keliakiaa sairastaviin tai kontrollilapsiin. Lisääntynyt IL-18:n ekspressio tuo lisätodisteen sen hypoteesin puolesta, että suolen immuunijärjestelmän aktivaatio liittyy T1D:n patogeneesiin.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 01.11.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki