Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

GDNF/RET signalling in regulation of brain dopaminergic systems: significance for drug addiction

Mikko Airavaara

Doctoral dissertation, November 2006.
University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Farmacology and Toxicology and Institute of Biotechnology, University of Helsinki.

Gliasolulinjaperäisen hermokasvutekijän (GDNF) on osoitettu olevan tärkeä keskiaivojen dopaminergisten hermosolujen toiminnan säätelyssä. GDNF on laajalti tutkittu Parkinsonin taudin eläinmalleissa, ja sillä on havaittu olevan sekä dopaminergisiä hermosoluja suojaava että niiden toimintaa elvyttävä vaikutus. Koska huumeiden riippuvuutta aiheuttavat vaikutukset välittyvät dopaminergisten järjestelmien kautta, on hermokasvutekijöiden, ja erityisesti GDNF:n merkitys päihteiden aiheuttamissa keskushermostomuutoksissa mielenkiintoinen tutkimuksen kohde. Väitöskirjassani tutkittiin miten GDNF:n pitoisuuden vähentäminen aivoissa vaikuttaa dopaminergisen järjestelmän toimintaan. Tutkimuksessa selvitettiin kokaiinin ja morfiinin vaikutuksia dopamiinin vapautumiseen, liikeaktiivisuuden herkistymiseen ja palkitseviin vaikutuksiin käyttäen heterotsygootteja GDNF+/- poistogeenisiä hiiriä. Lisäksi tutkittiin miten GDNF:n vaikutuksia soluun välittävän reseptorin, RET tyrosiinikinaasireseptorin, aktiivisuuden lisääminen vaikuttaa aivojen dopaminergisiin järjestelmiin ja kokaiinin liikeaktiivisuutta lisääviin vaikutuksiin. Yllättäen havaittiin, että solunulkoinen dopamiinipitoisuus on lisääntynyt GDNF+/- hiirien striatumissa. Lisäksi havaittiin, että FosB/deltaFosB positiivisten tumien määrä oli lisääntynyt dopaminergisillä aivoalueilla GDNF+/- hiirissä. Tulos on mielenkiintoinen, koska deltaFosB-proteiinia voidaan pitää eräänlaisena riippuvuuden muistijälkenä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että dopaminerginen neurotransmissio on näissä hiirissä lisääntynyt. Akuutisti annetun morfiinin havaittiin lisäävän dopamiinin vapautumista herkemmin GDNF+/- hiirissä kuin villityypin hiirissä. Lisäksi hiirissä, joissa aivojen GDNF-pitoisuus oli alentunut, havaittiin nopeampi toleranssin muodostuminen morfiinin liikeaktiivisuutta lisäävälle vaikutukselle, ja vierotuksen jälkeen nämä hiiret olivat herkempiä morfiinin liikeaktiivisuutta herkistävälle vaikutukselle. Lisäksi havaittiin, että kohonneet solunulkoiset dopamiinipitoisuudet laskivat GDNF+/- hiirissä villityyppi hiirien tasolle toistetun morfiini ja kokaiini annostelun jälkeen. Hiirissä, joilla RET aktiivisuus oli lisääntynyt, havaittiin merkittävästi suuremmat dopamiinipitoisuudet aivoissa post mortem, joka johtuu suuremmasta tyrosiinihydroksylaasi-proteiinin määrästä sekä osittain suuremmasta dopaminergisten solujen määrästä substantia nigra pars compactassa. Yhteenvetona havaintomme osoittavat, että GDNF/RET -signaloinnilla on tärkeä merkitys aivojen dopaminergisen järjestelmän säätelyssä.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 24.10.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki