Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Brain TrkB neurotrophin receptor as a target for antidepressant treatments

Tomi Rantamäki

Doctoral dissertation, October 2006.
University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Division of Pharmacology & Toxicology and Neuroscience Center, University of Helsinki and Finnish Graduate School of Neuroscience, University of Helsinki.

Viimeaikaiset tieteelliset havainnot osoittavat aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) osallistuvan merkittävällä tavalla masennuslääkkeiden terapeuttisten vaikutusten välittämiseen. Oletetaan, että masennuslääkkeiden aikaansaamat pitkäaikaiset muutokset aivojen monoamiinien välittämässä signaloinnissa johtavat BDNF synteesin kohoamiseen aivoissa. Tämän kohoamisen oletetaan edelleen lisäävän aivojen muovautuvuutta (mm. hermosolujen ja hermoyhteyksien syntyminen, hermoyhteyksien vahvistuminen) BDNF reseptori TrkB:n välityksellä. Hyvin vähän on kuitenkin tutkittu masennuslääkkeiden vaikutuksia itse TrkB reseptorin aktiivisuustasoon ja sen välittämän solunsisäisen signaloinnin merkitystä masennuslääkkeiden vaikutusten välittäjänä. Tutkimukseni osoittavatkin nyt farmakologisesti erilaisten masennuslääkkeiden aktivoivan TrkB reseptorin jyrsijän etuaivokuorella ja hippokampuksessa. Nämä aivoalueet liitetään usein masennuksen patofysiologiaan ja ovatkin täten mahdollisia masennuslääkkeiden vaikutuskohtia aivoissa. Vaikka masennuslääkkeiden terapeuttiset vaikutukset ilmenevät viikkojen viiveellä, nämä lääkeaineet aktivoivat TrkB reseptorin aivoissa hyvin nopeasti jo ensimmäisen lääkeannoksen jälkeen. Masennuslääkkeet näyttäisivät aktivoivan myös erityisesti TrkB-välitteistä signalointitietä, joka on tärkeä hermoyhteyksien aktiivisuus-riippuvaisen muovautuvuuden säätelyssä. Muutokset TrkB reseptorin ja sen välittämän signaloinnin toiminnassa on havaittavissa myös pitkäaikaisen lääkityksen aikana. Havaitsimme edelleen, että manialääke litium aktivoi masennuslääkkeiden tavoin TrkB reseptorin jyrsijän etuaivokuorella. Käyttäytymiskokeemme osoittavat kohonneen TrkB signaloinnin aiheuttavan masennuslääkkeille tyypillisiä vaikutuksia jyrsijöiden ns. forced swim test -masennusmallissa. Samassa testissä etenkin serotonergisten masennuslääkkeiden aikaansaamat akuutit muutokset ovat riippuvaisia TrkB reseptorin välittämästä signaloinnista. Nämä havainnot vahvistavat TrkB signaloinnin merkitystä erityisesti aivojen serotonergisen järjestelmän kehittymiselle ja toiminnalle. Yhteenvetona havaintomme osoittavat masennuslääkkeiden vaikuttavan hermoston muovautuvuuteen nopeasti mielialan säätelyyn osallistuvissa aivoalueissa ja antavat siten tietoa miten tulevaisuuden masennuslääkkeillä voidaan vaikuttaa TrkB signalointiin sekä miten masennuksen nykyhoitomuotoja voidaan kehittää.

Nimi:Tomi Pentti Johannes Rantamäki (os. Nieminen); syntymäaika- ja paikka: 13.1.1978, Tampere; kotipaikka:Helsinki; arvo ja ammatti:proviisori, projektipäällikkö/tutkija; nykyinen toimipaikka: Neurotieteen tutkimuskeskus, Helsingin yliopisto (HY), Viikinkaari 4 PL 56 Helsinki; sähköposti:tomi.rantamaki(at)helsinki.fi; puhelin:09-191 57645.

Tieteellinen ura: Pro gradu -opiskelija, A.I.V. instituutti, Neurobiologian laitos, prof. Eero Castrénin työryhmä,KY, 2002-03; Väitöskirjatutkija, Neurotieteen tutkimuskeskus, HY, prof. Eero Castrénin työryhmä, 2003-06; Projektipäällikkö/tutkija (1.6.2006-), Neurotieteen tutkimuskeskus, HY

Opinnot:Ylioppilas: Kangasalan Lukio, 1997; Farmaseutti: Kuopion yliopisto, Farmaseuttinen tiedekunta, 2001; Proviisori: Kuopion yliopisto, Farmaseuttinen tiedekunta, Farmakologian ja toksikologian laitos, 2003; Jatko-opiskelija: Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta, Farmakologian ja toksikologian osasto, 2003-

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 28.09.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki