Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Genetic and Epigenetic Characterization of Colorectal and Endometrial Cancer

Shannon Kuismanen

Doctoral dissertation, June 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Medical Genetics Department.

Paksusuolisyöpä kuuluu nykyisin kolmen yleisimmän syövän joukkoon sekä miehillä että naisilla. Noin 90% syöpätapauksista on satunnaisia kun taas loput 10% johtuu perinnöllisistä syistä. Perinnöllinen ei-polypoottinen paksusuolisyöpä (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC), joka on autosomaalinen dominantti tauti, edustaa noin 13% näistä syövistä. HNPCC kytkeytyy neljän mismatch-korjausgeenin (MMR), MLH1, MSH2, MSH6, ja PMS2, mutaatioihin ituradassa, ja siihen liittyy myös kohdunrungon, mahalaukun, virtsateiden ja munasarjojen kasvaimia. HNPCC:n tärkeä etiologinen piirre on tietyntyyppisten toistojaksojen, mikrosatelliittien, instabiliteetti (MSI), joka johtuu mutaatioista MMR geeneissä. MSI positiivisuus esiintyy myös noin 15%:ssa satunnaisista syöpätapauksista.

Paksusuolisyövän uskotaan johtuvan mutaatioiden kasautumisesta tuumorisupressorigeeneihin ja onkogeeneihin, mikä viime kädessä johtaa kasvaimen kehittymiseen. Tämä ilmiö nopeutuu HNPCC:ssä, yksi muutos MSI fenotyypin ilmenemiseen tarvittavasta kahdesta muutoksesta (Knudson, 1971) johtuu periytyvistä mutaatioista MMR geeneissä. Kuitenkin satunnaisissa paksusuolen syövissä esiintyy MMR muutoksia harvoin, joten muita mekanismeja on etsittävä. Eräs tällainen mekanismi voi olla DNA:n metylaatio, jonka tiedetään osallistuvan MLH1:n inaktivaatioon.

Tavoitteena oli selvittää tuumorigeenisiä mekanismeja, jotka liittyvät kasvaimen kehittymiseen sekä HNPCC:n että satunnaisten paksusuolisyöpien yhteydessä. Erityisesti mielenkiinnon kohteena olivat MSI mekanismit satunnaisissa paksusuolisyövissä, DNA-metylaatiomuutokset ja niiden suhde MSI:iin. Lisäksi kiinnostavia olivat geneettiset ja epigeneettiset tapahtumat, jotka johtavat HNPCC kasvaimien kirjoon, pääasiassa paksusuolen ja kohdunrungon syöpiin, suhteessa siihen missä määrin somaattiset muutokset kohdekudoksessa selittävät tätä ilmiötä.

Teimme näiden kysymysten osalta useita tärkeitä havaintoja. Ensinnäkin MSI kasvainten kehittyminen poikkeaa epigeneettiseltä kannalta stabiilien tuumorien kehittymisestä siten että kehitysreitti voi olla erilainen. Lisäksi, koska epigeneettinen muokkaus, erityisesti DNA:n metylaatio, on MLH1-geenin inaktivaation päämekanismi satunnaisessa MSI-positiivisessa paksusuolisyövässä, sillä ei ole merkittävää roolia HNPCC kasvaimissa, joissa on ituradan MLH1-mutaatioita. Tämä on mahdollinen selitys sille, että satunnaisten ja perinnöllisten MSI-positiivisten paksu-peräsuolisyöpien syntyreitit ja kliinispatologiset ominaisuudet voivat poiketa toisistaan. Lopuksi, huolimatta kohdunrungon ja paksusuolen syövän samanlaisesta geneettisestä tausta-alttiudesta, kyseisten kasvainten epästabiilisuuspiirteet eroavat kudoksittain ja voivat siten olla tärkeitä HNPCC-taudin kasvainkirjoa määrääviä tekijöitä.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 24.05.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki