Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Cathepsin D Deficiency - Molecular and Cellular Mechanisms of Neurodegeneration

Sanna Partanen

Doctoral dissertation, November 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Biochemistry.

Katepsiini D on lysosomaalinen proteaasi, jonka puutos aiheuttaa hermoston rappeutumista ja johtaa ennenaikaiseen kuolemaan. Katepsiini D poistogeeniset hiiret kuolevat jo neljän viikon ikäisinä, ja tällöin niiden aivoissa, ohutsuolessa ja imukudoksissa havaitaan voimakkaita patologisia muutoksia ja solutuhoa. Lisäksi mutaatio katepsiini D geenin aktiivisessa kohdassa aiheuttaa synnynnäisen aivojen surkastuman lampailla, kuitenkin ilman sisäelinmuutoksia. Lampailla tauti johtaa kuolemaan muutaman päivän ikäisenä. Katepsiini D puutokset kuuluvat neuronaalisiin seroidi-lipofuskinooseihin (NCL-tauteihin), jotka ovat aivorappeumaan johtavia lysosomaalisia kertymätauteja.

Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli selvittää hermosolukuoleman molekyyli- ja solutason mekanismeja katepsiini D puutostaudeissa. Aluksi havaitsimme, että katepsiini D:n ilmentyminen kehittyvän rotan aivoissa muistuttaa synaptisen proteiinin, synaptofysiinin, ilmentymistä. Koska katepsiini D:n ilmentymisen kasvu lisäksi ajoittui aivojen myeliinin muodostumisen ajanjaksolle, päättelimme, että katepsiini D:llä voisi olla tehtävä aivojen varhaiskehityksessä. Lisäksi osoitimme, että mutaatio, joka aiheuttaa lampaan synnynnäisen NCL-taudin, ei ainoastaan vaikuta katepsiini D:n entsymaattiseen aktiivisuuteen, vaan muuttaa myös proteiinin stabiliteettiä, prosessointia sekä kuljetusta solun sisällä. Osoitimme myös, että etiologialtaan aiemmin tuntematon ihmisen synnynnäinen NCL-tauti johtuu katepsiini D:n puutoksesta, ja että tautj johtaa hermosolujen ja myeliinin lähes täydelliseen tuhoutumiseen keskushermostossa. Lopuksi löysimme ensimmäiset molekyylitason todisteet synaptisista poikkeavuuksista sekä talamokortikaalisista muutoksista katepsiini D poistogeenisissä hiirissä.

Avainsanat: aivokuori, hermosolukuolema, katepsiini D, lysosomaalinen kertymätauti, lysosomi, mutaatio, neuronaalinen seroidi-lipofuskinoosi, synapsi, synnynnäinen, talamus, yliekspressio

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 03.11.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki