Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Function and regulation of Cdk7

Thomas Westerling

Doctoral dissertation, December 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine.

Ett centralt problem för modern cancermedicin är att förstå hur cellens delningsprocess (cellcykel) fungerar och kontrolleras. Cancer uppkommer då cellen förlorar de normala kontrollmekanismerna som styr t.ex. cellcykeln. Resultatet är en grupp celler som kan dela sig i det oändliga då de egentligen borde vara vilande.

Man vet att en grupp enzym som kallas cyklin-beroende kinas (Cdk) är kritiska för och att de turvis aktiveras under cellcykeln. Denna aktivering kräver en modifiering av Cdk-enzymet på en aminosyra i den s.k. "T-loopen". Modifieringen som kallas fosforylering betyder att en fosfatgrupp kovalent fogas till aminosyrorna serin eller treonin. I flercelliga djur tror man att Cdk7-enzymet, i komplex med proteinerna cyclin H och Mat1, är ansvarig för denna T-loop modifiering, även om detta är svårt att påvisa.

En orsak till att det är svårt att studera Cdk7 är enzymets andra, troligen livsviktiga, funktioner i cellen. Transkription är den process där informationen i protein-kodande gener översätts till budbärar-RNA (mRNA) som sedan avläses av ribosomerna när protein produceras. Cdk7 verkar vara kritisk för transkriptionens startskede genom aktivering av RNA polymeras II enzymet.

I detta arbete har Cdk7-enzymets funktion studerats i modellorganismen Schizosaccharomyces pombe, även känd som fissionsjäst. Många egenskaper av cellcykelreglering är evolutivt bevarade i flercelliga organismer eller har bevarats under evolutionen. Studierna visar att S. pombe Cdk7 är T-loop kinaset för Cdk1 och att dess aktivitet, som regleras på flera nivåer, är nödvändig för cellcykelns fortskridande. Eftersom de komponenter som reglerar Cdk7 aktiviteten är lika från jäst till människa är det möjligt att dessa mekanismer också existerar hos människor.

Det har framkommit indikationer på att Cdk7 inte alltid, som man tidigare trott, är nödvändig för den ovan beskrivna transkriptionsfunktionen. Detta gav upphov till en studie för att identifiera kinas som kan kompensera Cdk7-enzymets funktion. Cdk8 är ett kinas besläktat med Cdk7 och har visats ha Cdk7-liknande enzymaktivitet. Cdk8 har studerats ingående i jäst där avsaknaden av Cdk8 stör transkriptionen av en del gener, detta leder dock inte till nämnvärd förlust av livskraft. Däremot känner man mycket dåligt till Cdk8-enzymets funktion i högre organismer. För att studera Cdk8-enzymets funktion i möss in vivo utvecklades en mus som saknar Cdk8 genen. Resultatet visade att Cdk8 inte fungerar som ett kompenserande kinas för Cdk7. Däremot avslöjades att Cdk8 anmärkningsvärt nog krävs under ett mycket tidig skede av fosterutvecklingen redan efter de första celldelningarna.

Dessa fynd hjälper oss att förstå hur celldelning och transkriptionskontroll fungerar under normal embryonalutvecklingen och hur normal vävnad upprätthålls men också att förstå de processer som är felaktiga då celler beter sig onormalt t.ex. vid cancer.

Publikationens titelsida

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 24.11.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki