Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Nephrin and the Pathogenesis of Nephropathy - Emphasis on Type I Diabetes

Petri Aaltonen

Doctoral dissertation, May 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Department of Bacteriology and Immunology and Biomedicum Helsinki.

Yleisin syy dialyysihoitoa vaativan kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen on diabeteksen lisäsairautena kehittyvä munuaisvaurio. Diabetekseen liittyvän munuaisvaurion aiheuttama varhainen muutos ennen munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä on valkuaisaineiden vuoto virtsaan.

Nefriini on munuaisen toiminnallisen osan, nefronin, alkupään hiussuonikeräsen suodatuskalvon läpäisevyyttä säätelevä tärkeä proteiini. Mutaatiot nefriinigeenissä johtavat suodatuskalvon liialliseen läpäisevyyteen ja siten proteiinien vuotamiseen virtsaan. Nefriiniä tuottavat ja ilmentävät erityiset jalkalisäkkeelliset solut, podosyytit, jotka verhoavat hiussuonikerästen pienten verisuonien ulkopintaa. Vaikka nefriini alun perin löydettiin munuaiskudoksesta, on sitä todettu esiintyvän myös aivoissa, kiveksissä, istukassa ja haimasaarekkeiden insuliinia erittävissä ß soluissa tai saarekkeiden verisuonissa. Nuoruusiän eli tyypin 1 diabeteksen synnyssä haimasaarekkeiden ß solut tuhoutuvat elimistön autoimmuunivasteen vuoksi, ja tuolloin syntyy myös vasta-aineita useita ß solujen proteiineja vastaan.

Väitöskirjatutkimuksessa on kokeellisesti selvitetty nefriinin käyttäytymistä erityisesti diabetekseen liittyvän munuaisvaurion synnyn aikana. Koska nefriiniä on löydetty haimasaarekkeista, selvitettiin tutkimuksessa myös, onko tyypin 1 diabeetikoilta löydettävissä vasta-aineita nefriiniä vastaan, ja voisivatko ne olla mukana vaikuttamassa diabetekseen liittyvän munuaisvaurion syntyyn. Käytetyt kokeelliset mallit olivat rotille puromysiini-aminonukleosidilla aiheutettu runsas valkuaisvuoto virtsaan (PAN-malli) ja ß solut tuhoavalla streptotsotosiini-käsittelyllä aiheutettu diabetes (STZ-malli). Lisäksi tutkittiin diabeettista hiirilinjaa (NOD-malli). Keskeisimmät kokeellisten osatöiden menetelmät olivat polymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuvat tekniikat sekä erilaiset immunokemialliset värjäykset. Valkuaisvirtsaisuutta vähentävien lääkehoitojen vaikutusta tarkasteltiin antamalla STZ-mallin rotille joko verenpainelääke perindopriilia tai korkean verensokeripitoisuuden vuoksi syntyvien haitallisten glykosyloituneiden proteiinien syntyä vähentävää aminoguanidiinia. Uutena menetelmänä tutkimuksessa kehitettiin nefriinivasta-aineiden toteamiseksi radioimmuunimääritykseen perustuva testi. Tutkimuskohteena olivat tyypin 1 diabetesta sairastavat potilaat diagnoosihetkellä sekä 2, 5 ja 10 vuotta tämän hetken jälkeen (n=66). Tuloksia verrattiin terveiden henkilöiden muodostamaan verrokkiaineistoon (n=96).

PAN-mallissa nefriinin määrä laski selvästi valkuaisvirtsaisuuden kehittymisen myötä, ja nefriiniä alkoi erittyä myös virtsaan. Kokeellisen diabeteksen malleissa (STZ ja NOD) nefriinin määrä ensi viikkojen aikana hieman lisääntyi lähtötasosta. STZ-mallissa tutkittuna nefriinin määrä kuitenkin väheni noin puoleen 6 kuukauden kuluessa munuaisvaurion edetessä. Perindopriili-lääkitys esti sekä valkuaisvirtsaisuuden kehittymisen että nefriinin määrän laskun. Sen sijaan aminoguanidiinihoito vähensi valkuaisvirtsaisuutta, mutta ei estänyt nefriinin määrän laskua.

Osalta tyypin 1 diabeetikoista löytyi verinäytteistä vasta-aineita nefriiniä kohtaan. Nefriinivasta-aineita esiintyi diagnoosihetkellä, ja kahden, viiden ja kymmenen vuoden kuluttua diagnoosihetkestä otetuissa näytteissä 24, 23, 14 ja 18 prosentilla potilaista. Sairauden toteamisesta 19 vuoteen asti kestäneen seuranta-ajan kuluessa 14 potilaalle kehittyi munuaisvaurion merkkejä, ja heistä 29 prosentilla oli esiintynyt nefriinivasta-aineita. Tilastollista yhteyttä nefriinivasta-aineiden ja munuaisvaurion synnyn välille ei löydetty. Terveillä verrokeilla nefriinivasta-aineita ei myöskään havaittu. Tyypin 1 diabeetikoille nefriinivasta-aineet ovat todennäköisesti syntyneet sairauden taustalla olevan autoimmuunivasteen pohjalta.

Petri Aaltonen on syntynyt 26.07.1979 Helsingissä, valmistunut ylioppilaaksi Helsingin Suomalaisesta Yhteiskoulusta 1998 ja valmistunut lääketieteen lisensiaatiksi Helsingin Yliopistosta 2004.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 26.04.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki