Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Characterization of the TRIM37 gene and mutations underlying mulibrey nanism

Riikka Hämäläinen

Doctoral dissertation, October 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Genetics and Folkhälsan and University of Helsinki, Neuroscience Centre.

Mulibrey nanismi on harvinainen monioireinen synnynnäinen sairaus, jonka oireisiin kuuluvat jo sikiökaudella alkava kasvuhäiriö, tyypilliset kolmiomaiset kasvonpiirteet sekä etenevä sydänairaus. Useille potilaille kehittyy lisäksi metabolinen oireyhtymä ja tyyppi kahden diabetes, ja heillä on suurentunut alttius lapsuusajan munuaiskasvaimiin sekä hyvänlaatuisiin munasarjakasvaimiin. Mulibrey nanismin taustalla ovat virheet TRIM37-geenissä. Geenin tuottaman TRIM37-proteiinin normaali toiminta ja mulibrey nanism tautimekanismit ovat vielä toistaiseksi tuntemattomia. Alustavat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet proteiinin paikantuvan solunsisällä peroksisomeihin ja TRIM37-proteiinilla on osoitettu olevan ubikitiini-ligaasiaktiivisuutta. Nämä löydökset viittaavat siihen että TRIM37-proteiinin toiminta saattaa liittyä proteasomi-välitteiseen proteiinien hajotukseen.

Tässä väitöskirjatyössä on kuvattu ihmisen ja hiiren TRIM37-geenin rakenne, tutkittu geenin ilmenemistä ihmisen ja hiiren kudoksissa, sekä tunnistettu potilailla esiintyviä mulibrey nanismia aiheuttavia mutaatioita ja tutkittu niiden vaikutusta proteiinin solunsisäiseen paikantumiseen ja ligaasiaktiivisuuteen. Tulostemme perusteella TRIM37 geenin ja proteiinin ilmenemistä säädellään usealla eri tasolla. Suurin osa mulibrey nanismia aiheuttavista mutaatioista johtaa ennenaikaisten lopetuskodonien syntymiseen ja näin ollen todennäköisesti mRNAn hajotukseen jo ennen proteiinituotteen syntymistä. Tästä johtuen potilassoluissa tuotetaan vain joko hyvin vähän, tai ei lainkaan TRIM37-proteiinia. Tässä työssä tunnistetuista kolmestatoista uudesta mutaatiosta, kymmenen johtaa ennenaikaisen lopetuskodonin syntymiseen ja kolme johtaa virheellisen proteiinin syntymiseen. Nämä virheelliset proteiinit säilyttävät ligaasiaktiivisuutensa, mutta eivät enää paikannu peroksisomeihin, kuten normaali TRIM37-proteiini. Uusien potilasmutaatioiden tunnistaminen mahdollistaa molekyyligeneettisen diagnostiikan ja sikiödiagnostiikan perheissä, joissa mulibrey nanismia esiintyy. Virheellisten ja toimimattomien proteiinien tunnistaminen voi myös osaltaan auttaa ymmärtämään TRIM37-proteiinin normaalia toimintaa ja mulibrey nanismin syntymekanismeja. Tätä tavoitetta tukee myös geenin rakenteen tunteminen ja geenin säätelytekijöiden tunnistaminen ja kuvaaminen. Hiiren Trim37-geeni on hyvin homologinen ihmisen geenin kanssa. Trim37-proteiinin ilmeneminen hiiren kudoksissa on sopusoinnussa mulibrey nanismi potilaiden oireiden kanssa. Proteiinia ilmenee useissa eri kudoksissa, mutta ilmeneminen on hyvin soluspesifistä. Hiiren geenin luonnehtiminen ja Trim37-geenin ilmenemisen kartoitus hiiren kudoksissa luo pohjaa myös Trim37-poistogeenisen hiirikannan luomiselle eläinmalliksi mulibrey nanismille.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 02.10.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki