Väittelijä: LL Ville Holmberg

Otsikko: CLN5 - from mutation to defective protein and clinical phenotype

Ajankohta: 12.3. klo 12.00

Paikka: Biomedicum, luentosali 2, Haartmaninkatu 8

 

 

 

Suomalaisen tautiperinnön CLN5-tauti - peittyvästi periytyvän taudin geenivirheen selvittäminen ja viallisen proteiinin karakterisoiminen

 

 

Suomalainen tautiperintö koostuu vähintään 36 monogeenisestä, eli yhden geenivirheen aiheuttamasta taudista, joista 32 periytyy peittyvästi. On osoitettu, että joka kolmas suomalainen kantaa vähintään yhtä 31:stä yleisimmästä tautimutaatioista. Suomalaisen tautiperinnön tautien yhteenlaskettu ilmaantuvuus on noin 1:1000, eli vuosittain ilmenee noin 60 uutta tapausta. Useat näistä taudeista johtavat vakavaan kehitysvammaisuuteen ja ennenaikaiseen kuolemaan.

 

Neuronaaliset seroidi lipofuskinoosit (NCL-taudit) muodostavat lapsuusiän yleisimmän keskushermoston rappeutumasairauksien ryhmän. Tautien maailmanlaajuinen ilmaantuvuus arvioidaan olevan 7-8 tapausta 100 000 elävänä syntynyttä kohti. Neljä eri NCL-taudin muotoa kuuluvat suomalaiseen tautiperintöön, ja näiden tautien esiintyvyys on Suomessa selvästi korkeampi kuin muualla.

 

Väitöskirjatyössäni olen tukinut suomalaiseen tautiperintöön kuuluvan myöhäisen lapsuusiän NCL-muodon, CLN5-taudin, geneettistä ja molekyylibiologista taustaa. Tähän mennessä 29 CLN5-potilasta on tunnistettu Suomessa, yksi Ruotsissa ja yksi Hollannissa. Suurin osa tautitapauksista paikantuu Eteläpohjanmaalle, jossa muutamassa kunnassa kantajatiheys on noin yksi kolmestakymmenestä.

 

Tautigeenin ja sairautta aiheuttavien neljän mutaation tunnistaminen mahdollisti tarkempien solubiologisten tutkimusten käynnistämisen. Vertaamalla ihmisen CLN5-geeniä hiiren Cln5-geenin saatiin uutta arvokasta tietoa geenistä ja sen koodaaman proteiinin ominaisuuksista. Tärkeimmät löydökset olivat proteiinin osoittaminen liukoiseksi, lysosomeissa vaikuttavaksi proteiiniksi. Näytimme myös että proteiini ilmentyy hiiren kehittyvissä aivoissa, lähinnä pikkuaivoissa, aivokuoressa sekä aivotursossa.  

 

Vertasimme myös kahdeksan CLN5-potilaan taudinkulkua eri muutatioiden vaikutuksen selvittämiseksi. Hieman yllättäen osoittautui, että hyvin erilaisista mutaatioista huolimatta oireiden ilmenemisajankohta ei korreloinut mutaation vakavuuden kanssa. Kömpelyys alkoi 2-4 vuoden iässä, älyllinen taantuminen 3-7 vuoden iässä, näön heikkeneminen 5-8 vuoden iässä ja epilepsia 7-11 vuoden iässä. Keskimääräinen elinikä on noin 20 vuotta.

 

Näiden tulosten ansiosta potilaiden perheille pystytään tarjoamaan perinnöllisyysneuvontaa ja luotettavia diagnostisia menetelmiä, kuten kantaja- ja sikiödiagnostiikkaa.

 

 

Lisätietoja:

 

ville.holmberg@helsinki.fi

050 3719144