Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

The Role Of Fumarase (FH) In Tumorigenesis

Rainer Juhani Lehtonen

Doctoral dissertation, May 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Department of Medical Genetics.

Perheet, joissa esiintyy poikkeuksellisen nuorella iällä paljon samankaltaisia syöpätyyppejä, ovat erittäin tärkeitä tutkimuskohteita syöpägeenien paikannus - ja tunnistamistutkimuksissa. Syöpäperheissä tunnistetut syövälle altistavat geenit ovat usein kasvainalttiuden takana myös satunnaisesti esiintyvissä syövissä.

Tässä työssä paikannettiin ja tunnistettiin aikaisemmin kuvattuun syöpäsyndroomaan, nimeltään perinnöllinen kohdun leiomyomatoosi ja munuaissyöpä (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRCC, tunnetaan myös nimellä multiple cutaneous and uterine leiomyomata, MCUL) syntyyn altistava geeni. Näissä perheissä esiintyy tyypillisesti hyvänlaatuisia kohdun ja ihon leiomyoomaa sekä joissain tapauksissa pahanlaatuista kohdun leiomyosarkoomaa sekä erittäin aggressiivista munuaissyöpää. Kasvaimet on havaittu varsin nuorella iällä, myoomat 10-47 -vuotiailla ja pahanlaatuiset syövät 16-48 -vuotiailla. Lisäksi tutkimme altistavan geenin merkitystä muissa perinnöllisissä syövissä sekä satunnaisesti esiintyvissä (sporadisissa) kasvaimissa.

HLRCC -syndroomalle altistavat geenivirheet löydettiin sitruunahappokierron entsyymiä koodaavasta geenistä, fumaraatti hydrataasista (fumaraasi, FH). Selvittääksemme fumaraasin yleistä roolia kasvainten kehityksessä analysoimme 652 ei-syndromista kasvainta, joista 353 olivat kasvaintyyppejä, joita esiintyy HLRCC -syndroomassa. Fumaraasin mutaatiot olivat harvinaisia ja näyttivät rajoittuvan kasvaintyyppeihin, joita esiintyy HLRCC-syndroomassa. Molempien fumaraasi-alleelien inaktivoituminen havaittiin yhdessä kohdun leiomyosarkoomassa, yhdessä ihon leiomyoomassa, yhdessä pehmytkudossarkoomasssa ja kahdessa kohdun leiomyoomassa.

Fumaarasin mutaatioiden tunnistaminen on tärkeää geenivirheen kantajien diagnoosin sekä HLRCC-sukujen riskihenkilöiden tunnistamiseksi sekä tarvittavan seurannan järjestämiseksi. Jos perheessä esiintyy erittäin paljon kohdun tai ihon myoomia, taustalla voi esiintyä fumaraasin mutaatio. Koska fumaraasin mutaation kantajilla on kohonnut riski saada munuaissyöpä, voidaan pahanlaatuisen munuaissyövän leviäminen mahdollisesti estää, jos se voidaan tunnistaa riittävän ajoissa. Tutkimustuloksilla on yleisempää kliinistä painoarvoa myös siksi, että nyt on ensimmäisen kerran tunnistettu geeni, joka altistaa sekä familiaalisille (perheittäin esiintyville) ja satunnaisille kohdun leiomyoomille. Kohdun leiomyoomat ovat lisääntymisiässä olevien naisten yleisimpiä kasvaimia. Vaikka nämä kasvaimet ovatkin hyvänlaatuisia, on niiden kliininen merkitys huomattava johtuen niiden yleisyydestä. Vähintään 25 % naisista on havaittu kliinisesti merkittäviä kohdun myoomia, ja joidenkin arvioiden mukaan esiintyvyys voi olla jopa 77 %. Vaikka useimmat myoomat ovat oireettomia, monet naiset kuitenkin kärsivät voimakkaista kuukautisvuodoista, kivusta ja jopa lisääntymishäiriöistä. Lisäksi on mahdollista, että myös satunnaisissa, yksittäisissä myoomissa, joissa on fumaraasin mutaatio, voi esiintyä kohonnutta pahanlaatuisuuden riski.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 03.05.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki