Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Molecular and Cellular Mechanisms Behind Juvenile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (JNCL, Batten disease)

Kaisu Luiro

Doctoral dissertation, March 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Department of Medical Genetics and National Public Health Institute, Department of Molecular Medicine and Helsinki University Central Hospital, Hospital for Children and Adolescents.

Hermoston rappeumasairaudet ovat kroonisia, eteneviä ja usein kuolemaan johtavia tauteja, jotka johtuvat hermosolujen toimintahäiriöistä ja kuolemasta. Hermosolurappeuman tarkat mekanismit ovat huonosti tunnettuja ja yhden geenivirheen aiheuttamat monogeeniset taudit voivat toimia tautimalleina patogeneesin selvittämisessä.

Juveniili neuronaalinen seroidi-lipofuskinoosi (JNCL, Battenin tauti) on peittyvästi periytyvä lysosomaalinen kertymätauti, jonka tyypillisiä piirteitä ovat etenevä keskushermoston hermosolujen rappeuma ja autofluoresoivan materiaalin kertyminen useimpiin kudoksiin. JNCL johtuu virheistä CLN3-geenissä, mutta vastaavan CLN3-proteiinin toiminta ja JNCL-taudin syntymekanismit ovat tuntemattomia. Taudin oireet keskittyvät yksinomaan keskushermostoon ja siksi on tärkeää tutkia tautia aivokudoksessa ja hermosoluissa.

Tämän väitöskirjaprojektin tavoitteena oli valottaa JNCL-taudin solu- ja molekyylitason tautimekanismeja erilaisissa solumalleissa. Työssä kuvailtiin ensimmäistä kertaa hiiren Cln3-proteiinin paikantumista aivoissa ja hermosoluissa. Cln3 paikantui kudostasolla hermosoluihin ja hermosoluissa pre-synaptiselle alueelle, synaptosomiin, mutta ei varsinaisiin synaptisiin vesikkeleihin. Kokeet CLN3-puutteisilla soluilla osoittivat solutason häiriön endosyyttisessä kalvoliikenteessä ja yhdistivät CLN3-proteiinin solun mikrotubulus-tukirankaan. Tutkimuksessa saatiin myös tärkeää tietoa solun kalvoliikenteessä toimivien Rab-proteiinien toiminnasta. JNCL-taudissa tärkeitä metaboliareittejä tutkittiin vertailemalla geeni-ilmentymistä poistogeenisen Cln3-/- hiiren hermosoluisssa ja normaaleissa kontrolleissa mikrosiruanalyysin avulla. Löydökset viittasivat lievään alentumaan mitokondrion hengitysketjun toiminnassa ja poikkeavuuteen solun tukirangassa. Lisäksi havaittiin häiriö kalsiumvälitteisen hermoimpulssin säätelyssä, mikä voi johtaa pidentyneeseen korkeaan solunsisäiseen kalsiumtasoon. Nämä solunsisäiset metaboliareitit ovat liittyneet toisiinsa ja niiden yhtäaikainen toimintahäiriö voi johtaa hermosolujen rappeumamekanismien aktivoitumiseen.

Väitöskirjatyön tulokset viittaavat siihen, että CLN3 todennäköisesti toimii endosyyttisissä vesikkeleissä hermosolujen presynaptisella alueella, mahdollisesti osallistuen kalsiumvälitteisen hermoimpulssin säätelyyn. Tulokset lisäävät hermoston rappeumasairauksien syntymekanismien ymmärrystä ja luovat perustan nykyistä parempien hoitomuotojen, kuten geeniterapian, kehitykselle.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 13.03.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki