Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Genetic basis of hereditary colorectal cancers: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer and Familial adenomatous polyposis

Elise Renkonen

Doctoral dissertation, May 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Department of Medical Genetics.

Periytyvä ei-polypoottinen paksusuolisyöpä (HNPCC) ja periytyvä adenomatoottinen polypoosi (FAP) altistavat paksusuolisyövälle nuorella iällä. HNPCC on seurausta ituratamutaatiosta yhdessä DNA:n kahdentumisvirheiden korjaamiseen osallistuvista MMR-geeneistä: MLH1, MSH2, MSH6 tai PMS2. Valtaosassa polypoosisuvuista on APC-geenin ituratamutaatio. Vaikka tällä hetkellä on tunnistettu jo yli 450 MMR-geenien ja yli 800 APC-geenin mutaatiota, vähintään kolmanneksessa suvuista alttiusmutaatio jää tunnistamatta käytettäessä perinteisiä mutaationtunnistusmenetelmiä.

Tavoitteenamme oli selvittää mutaationegatiivisten sukujen geneettinen tausta sekä HNPCC:n yleisyys uruguaylaisten paksusuolisyöpäpotilaiden joukossa. Perinteisten mutaationtunnistusmenetelmien lisäksi käytimme spesifisempiä menetelmiä mm. mRNA:n ja proteiinien ilmentymistason analysoimiseksi sekä genomisten DNA:n uudelleenjärjestelyjen tunnistamiseksi.

Mutaationegatiiviset HNPCC-suvut jakautuivat sukuihin, joissa alttius oli kytkeytynyt MMR-geenien piilomutaatioihin (42 %) ja sukuihin, joissa alttiuden taustalla on jokin muu kuin MMR-geeni (58 %). Havaitsimme, että MMR-geenien mutaatiot usein johtavat vastaavan mRNA:n epävakauteen ja joskus epänormaaliin silmikointiin. Ilmiöitä voidaan hyödyntää mutaatiodiagnostiikassa.

Mutaationegatiivisista FAP-suvuista 14 %:ssa altistuksen aiheutti APC-geenin toisen alleelin kokonainen tai osittainen häviäminen ja 24 %:ssa alttius kytkeytyi mRNA:n epätasaiseen ilmentymiseen. APC-geenin osuutta syöpäalttiuden synnyssä ei voitu poissulkea 52 %:ssa suvuista. MYH-geenin mutaatio tunnistettiin 7 %:ssa ja AXIN2-geenin mutaatio 3 %:ssa suvuista. Vaikea polypoosi, syövän varhainen kehittyminen ja suolen ulkopuoliset ilmentymät olivat yleisempiä suvuissa, joissa todettiin APC-geenin häviämä verrattuna epätasaisen mRNA:n ilmentymisen sukuihin. Geneettiseltä etiologialtaan tuntematomaksi jääneissä sekä erityisesti MYH- ja AXIN2-kytketyissä suvuissa tavattiin muita useammin epätyypillistä/lievempää polypoosia.

Uruguaylaisista paksusuolisyöpätapauksista 2,6 % täytti HNPCC:n diagnostiset kriteerit ja 5,6 %:ssa oli kohonnut syöpäriski. Odotettua matalampi mutaatiofrekvenssi (25 %) uruguaylaisissa HNPCC-suvuissa viitannee muihin kuin MMR-geeneihin paksusuolisyöpäalttiuden taustalla ja väestön erilaiseen geneettiseen profiiliin paksusuolisyövälle altistumisessa.

Lukuisten erilaisten geenivirheiden esiintyminen selittää syndroomien ilmentymisen vaihtelun ja vaikeuttaa geenidiagnostiikkaa. Perinnöllisten paksusuolisyöpäsukujen geneettisen taustan huolellinen selvittäminen mahdollistaa syöpäsukujen oireettomien/uusien jäsenien geneettisen testauksen periytyvän alttiuden varmentamiseksi tai poissulkemiseksi. Geneettisen alttiuden tunnistaminen mahdollistaa ennaltaehkäisevät kliiniset seulontatutkimukset, joiden avulla paksusuolisyöpään sairastuvuutta ja kuolleisuutta voidaan merkittävästi vähentää.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 20.04.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki