University of Helsinki, Helsinki 2006
Fumarate Hydratase and Succinate Dehydrogenase in Neoplasia
Sakari Vanharanta
Doctoral dissertation, November 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Department of Medical Genetics.
Perinnölliset mutaatiot fumaraattihydrataasi-geenissä (FH) altistavat HLRCC-syndroomalle, mikä ilmenee kohonneena riskinä sairastua ihon ja kohdun sileälihaskasvaimiin sekä munuaissyöpään. Suomessa on tähän mennessä löydetty 7 sukua, joiden jäsenistä osa kantaa FH:n mutaatiota. FH toimii entsyyminä sitruunahappokierrossa, joka on olennainen osa solujen energia-aineenvaihduntaa. Tämän projektin tarkoituksena oli tutkia geneettisiä mekanismeja HLRCC-syndroomaan liittyvien kasvainten taustalla.
Kohdun leiomyoomat ovat naisten yleisimpiä kasvaimia. Hyvänlaatuisesta luonteestaan huolimatta niiden takia suoritetaan Suomessa vuosittain n. 5000 kohdunpoistoa. Tämä tekee leiomyoomista merkittävän kustannusten aiheuttajan terveydenhuoltojärjestelmässämme. Vaikka leiomyoomat ovat hyvin yleisiä, niiden geneettisestä taustasta tiedetään erittäin vähän. Sytogeneettisissä tutkimuksissa on havaittu, että näiden kasvainten yksi yleisimmistä kromosomimuutoksista on kromosomin 7 deleetio, mikä antaa aihetta olettaa, että alueella on leiomyoomien kasvurajoitegeeni.
Tässä tutkimuksessa leiomyoomien geenien ilmentymistä tutkittiin mikrosirutekniikalla. Tavoitteena oli selvittää, poikkeavatko leiomyoomat, joissa on FH:n mutaatio tai kromosomin 7q deleetio biologisesti muista leiomyoomista. Lisäksi kromosomin 7q deleetioalueen geenejä tutkittiin mahdollisen kasvurajoitegeenin löytämiseksi. Havaintojen mukaan kromosomin 7q deleetiot eivät merkittävästi muuta geenien ilmentymistä leiomyoomissa koko genomin tasolla, eikä deleetioalueelta pystytty löytämään yhtä geeniä, jonka voitaisiin sanoa olevan ennustettu kasvurajoitegeeni. Sen sijaan, tulokset osoittivat, että FH:n puutos vaikuttaa selvästi geenien ilmentymiseen leiomyoomissa, ja kasvaimet, joissa on FH:n mutaatio, muodostavat oman alaryhmänsä leiomyoomien joukossa.
Munuaissyöpiä koskeva osa tutkimuksesta alkoi haulla, jossa Suomen Syöpärekisterin tietokannoista etsittiin nuorella iällä munuaissyöpään sairastuneita potilaita. Oletuksena oli, että osa näistä henkilöistä olisi HLRCC-sukujen jäseniä. Haussa löytyi 28-vuotiaana munuaissyöpään sairastunut mies, joka äidillä oli todettu sydämen kasvain, paragangliooma. Koska erään toisen sitruunahappokierron entsyymin, suksinaattidehydrogenaasin (SDH) mutaatioiden tiedetään altistavan paraganglioomille, vaihtoehtoisena hypoteesina syntyi ajatus SDH:ta koodaavien geenien osallisuudesta myös pojan munuaissyöpään. Tutkimuksissa sekä äidiltä että pojalta löytyi mutaatio SDHB-geenistä, ja samanlainen tapaus löytyi samoihin aikoihin myös Puolasta. Tutkimuksissa tunnistettiin siis uusi munuaissyövälle altistava periytyvä geenivirhe. Tulos tulee ottaa huomioon sekä nuorella iällä sairastuneiden munuaissyöpä- että paraganglioomapotilaiden ja heidän sukulaistensa hoidossa ja seurannassa.
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
© University of Helsinki 2006
Last updated 12.10.2006