Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

The function of Bmps and Runx2 in normal tooth development and in the pathogenesis of cleidocranial dysplasia

Thomas Åberg

Doctoral dissertation, November 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Dentistry, Department of Orthodontics and Developmental Biology Research Programme, Institute of Biotechnology and Department of Oral and Maxillofacial Diseases, University of Helsinki Central Hospital and Viikki Graduate School in Biosciences, University of Helsinki .

Sikiön ulkopintaa verhoavasta ektodermistä ja sen alaisesta mesenkyymistä kehittyy useita elimiä, joiden kehityksellä on paljon yhteisiä piirteitä. Ektodermaalisten elinten, kuten hampaiden ja rauhasten, solutyypit ja kehityksen anatomia on varsin samankaltaista kaikilla nisäkkäillä. Näiden elinten kehitystä säätelevät epiteelin ja mesenkyymin vuorovaikutukset, joihin osallistuvat yleisten viestiperheiden molekyylit. Pään ja kasvojen luut muodostuvat hermostopienasta peräisin olevasta ektomesenkyymistä. Niiden kehitys tapahtuu ns. välittömän luutumisen mekanismilla eli intramembranoottisesti, kun muut luut muodostuvat rustoisen välivaiheen kautta eli endokondraalisesti. Hampaille ja luille on yhteistä mineralisoituneen kovakudoksen muodostus.

Viestimolekyylejä koodaavien geenien mutaatiot aiheuttavat lukuisia kehityshäiriöitä hampaissa ja pään alueen luissa. Kleidokraniaalinen dysplasia on oireyhtymä, jossa on muutoksia sekä luissa että hampaissa. Oireyhtymään liittyy häiriintynyt pituuskasvu, yleinen luiden poikkeavuus, solisluiden epämuodostumat ja ylilukuiset hampaat. Kleidokraniaalisen dysplasian aiheuttaa mutaatio RUNX2 geenissä, joka on välttämätön luusolujen erilaistumiselle.

Väitöskirjatyön ensimmäinen tavoite oli tutkia luun morfogeenisten kasvutekijöiden (Bmp) funktiota hampaan kehityksessä. Bmp:t löydettiin alunperin niiden luuta indusoivan kyvyn perusteella, mutta niillä on lisäksi lukuisia funktioita eri elinten kehityksessä. Bmp2, -3, -4, -5, -6, ja -7 geenien ilmentyminen paikannettiin kehittyvissä hiiren hampaissa. Tulokset viittaavat siihen, että Bmp:t välittävät epiteelin ja mesenkyymin välisiä vuorovaikutuksia sekä hampaan kehityksen alkuvaiheissa että hampaan kovakudoksia muodostavien solujen erilaistumisen aikana. Lisäksi Bmp:t ovat osana hampaan signaalikeskuksen, kiillekyhmyn, signaaliverkostossa, joka säätelee hampaan kaavoittumisen.

Toinen tavoite oli tutkia Runx2 geenin funktiota hampaan kehityksessä ja siten myös paremmin ymmärtää kleidokraniaalisen dysplasian patogeneesi ja molekyläärinen tausta. Ensin tutkittiin Runx2 geenin ilmentymistä hampaan kehityksen aikana ja todettiin, että ilmentyminen rajautuu hampaan mesenkyymiin silmuvaiheesta varhaiseen kellovaiheeseen. Lisäksi tutkittiin Runx2 poistogeenisten hiirten hampaiden kehitystä ja todettiin, että kehitys pysähtyy silmuvaiheseen.

Runx2:n säätelemiä geenejä etsittiin vertailemalla viestiverkostojen geenien ilmenemistä Runx2 poistogeenisella ja normaalilla hiirellä hampaiden kehityksen aikana . Runx2 poistogeenisen hiiren hampaissa todettiin fibroblastikasvutekijäperheeseen kuuluvan Fgf3:n ilmentymisen olevan hyvin alhainen ja lisäksi Shh geenin ilmentymisen puuttuvan alamolaareissa ja vähentyneen ylämolaareista.

Tulokset osoittivat, että Runx2 säätelee epiteelin ja mesenkyymin välisiä vuorovaikutuksia, jotka ohjaavat hampaan varhaista kehitystä. Lisäksi havaitsimme ylimääräisiä silmuja Runx2 poistogeenisen hiiren ylämolaareissa ja esitimme että Runx2 estää ylilukuisten hampaiden muodostumista. Tähän viittaa myös se, että yhden Runx2 alleelin puuttuminen kleidokraanialista dysplasiaa sairastavilla potilailla aiheuttaa ylilukuisia hampaita.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 03.11.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki