University of Helsinki, Helsinki 2006
The Pathobiology of the Saccular Cerebral Artery Aneurysm Rupture and Repair
A Clinicopathological and Experimental Approach
Juhana Frösén
Doctoral dissertation, September 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Neurosurgery and Transplantation Laboratory, University of Helsinki;
Department of Neurosurgery, University of Kuopio.
Aivovaltimoaneurysma (AA), ja sen puhkeamisen aiheuttama hengenvaarallinen lukinkalvonalainen verenvuoto (SAV), on suomalaisessa väestössä poikkeuksellisen yleinen sairaus. Suomessa on vuosittain noin 1000 uutta SAV potilasta, joista lähes puolet menehtyy. AA:n kantajia arvioidaan olevan huomattavasti enemmän, arviolta noin 2% väestöstä. Toistaiseksi ei tiedetä miksi osa AA:ista puhkeaa kun suuri osa säilyy puhkeamattomina läpi kantajiensa elämän. Vaikka AA:n ja SAV:n riskitekijät (tärkeimpinä tupakointi ja korkea verenpaine) ovat hyvin tiedossa, AA:n seinämän biologia ja sen puhkeamiseen johtavat prosessit ovat puutteellisesti tunnettuja.
AA:n seinämän puhkeamiseen johtavien solutason tapahtumien selvittäminen on ensiarvoisen tärkeää i) jotta voitaisiin kehittää uusia diagnostisia menetelmiä joiden avulla voidaan erottaa vuotoriskissä olevat AA:t niistä jotka eivät koskaan vuoda, sekä ii) jotta voitaisiin kehittää AA:n seinämän puhkeamisen ehkäiseviä lääkehoitoja tai muita vähän invasiivisia biologisia hoitoja. Nykyisin AA:n seinämän puhkeaminen voidaan ehkäistä kallonsisäisellä mikrokirurgisella ligaatiolla tai tukkimalla AA suonensisäisesti katetrin kautta viedyillä metallikierukoilla. Molempiin hoitoihin liittyy vammautumisen riski, ja lisäksi etenkin suonensisäisesti hoidetut AA:t saattavat uusiutua.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää vuotaneiden ja vuotamattomien AA:n seinämien rakenteellisia eroja, sekä tutkia niihin liittyviä biologisia mekanismeja. Lisäksi tutkittiin kokeellisessa aneurysmamallissa aneurysman seinämän rakenteellisia muutoksia sekä niihin osallistuvien solujen alkuperää. Tutkimuksessa todettiin, että vuotamattomien AA:n seinämä on useimmiten tukikudokseltaan ehyempi ja solurikkaampi kuin puhjenneen AA:n seinämä ja että puhjenneen AA:n seinämässä on enemmän tulehdussoluja kuin vuotamattoman AA:n seinämässä. Vuotamattoman AA:n seinämä todettiin muistuttavan rakenteeltaan korkean verenpaineen, mekaanisen stressin, ja valtimokovettumataudin valtimoihin aiheuttamia muutoksia. Tutkimuksessa todettiinkin, että samoin kuin edellä mainituissa valtimon seinämän muutoksissa, myös AA:n seinämään kertyy LDL-kolesteroli partikkeleita, jotka hapettuvat ja muunnuttuaan saattavat käynnistää AA:n seinämässä tulehdusreaktion. Potilailla, joilla AA oli puhjennut, todettiin verenkierrossa useammin ja enemmän vasta-aineita hapettunutta LDL-kolesterolia vastaan kuin vuotamattoman AA:n kantajilla.
Lisäksi kartoitettiin AA:n seinämän soluja sääteleviä kasvutekijäreseptoreita, joista ainoastaan IGF-kasvutekijän reseptori 1 löytyi lähes kaikkien AA:ien seinämistä ja lähes kaikista AA:n seinämän soluista. Reseptoreista VEGF-kasvutekijän reseptori 1 näytti assosioituvan AA:n seinämän puhkeamiseen. Näiden kasvutekijäreseptoreiden toiminnan tarkempi selvittäminen AA:n seinämässä vaikuttaa AA:n seinämään vaikuttavan lääkehoidon kannalta lupaavalta kohteelta, joskin lisätutkimuksia ja vahvistavia tuloksia tarvitaan.
Kokeellisessa aneurysmamallissa tutkittiin seinämän uudelleen muovautumiseen ja arpeutumiseen osallistuvien solujen alkuperää. Mallissa todettiin rakenteellisia muutoksia, jotka muistuttivat vuotamattoman AA:n seinämää. Kokeellisessa mallissa seinämän uudelleen muovautumiseen osallistuneet solut olivat peräisin lähes täysin aneurysman seinämästä. Koska ihmisen puhjenneen AA:n seinämä on usein hyvin vähäsoluinen, vaikuttaa kokeellisessa mallissa tehtyjen havaintojen perusteella, että puhjennen AA:n seinämän arpeutumis- ja paranemiskyky on vuotamattomaan AA:aan nähden vajavainen. Muualta kehosta peräisin olevilla sidekudossoluilla saatettaisiin voida kompensoida puhjenneen AA:n heikkoa seinämää ja arpeutumista. Tässä tutkimuksessa todettiin luuydinperäisten sidekudossolujen osuuden kokeellisen AA:n seinämän arpeutumiseen olevan erittäin niukkaa. Lisäksi tutkittiin ihmisen verenkierrosta eristettyjen solujen käyttöä mekaanisesti vaurioitetun valtimon seinämän arpeutumisen lisäämisessä. Ihmisen verenkierrosta peräisin olevin stimuloimattomien solujen ei kuitenkaan havaittu osallistuvan valtimon seinämän vaurion paranemiseen.
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
© University of Helsinki 2006
Last updated 06.09.2006