Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Pharmacokinetic interactions affecting the antidiabetic repaglinide

Lauri Kajosaari

Doctoral dissertation, December 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Clinical Pharmacology.

Tyypin 2 diabeetikoiden hoidossa käytetään yleisesti insuliinin eritystä lisääviä lääkeaineita, kuten sulfonyyliurea-ryhmän lääkkeitä, sekä näitä uudempia ja lyhytvaikutteisempia lääkkeitä, kuten repaglinidia (kauppanimi NovoNorm). Insuliinin eritystä lisäävien lääkkeiden käyttöön voi liittyä haittavaikutuksia, tyypillisenä riskinä on verensokerin laskeminen liian matalaksi (hypoglykemia). Erityisesti diabeteslääkkeiden pitoisuuksia kohottavat lääkeyhteisvaikutukset saattavat aiheuttaa yllättäviä ja vaarallisia hypoglykemioita.

Repaglinidi hajoaa elimistössä entsymaattisen aineenvaihdunnan välityksellä, pääosin sytokromi P450-ryhmän entsyymien (CYP-entsyymit) avulla. CYP-entsyymejä on mm. maksassa ja ohutsuolessa. Aikaisemmissa suomalaisissa tutkimuksissa on havaittu, että lipidilääke gemfibrotsiili nostaa voimakkaasti repaglinidin pitoisuuksia veressä, sekä voimistaa ja pidentää sen verensokeria laskevaa vaikutusta. Gemfibrotsiililla on useita muitakin merkittäviä yhteisvaikutuksia, mutta sen tarkempi yhteisvaikutusmekanismi on ollut epäselvä.

Tässä työssä selvitettiin in vitro-tutkimuksilla (koeputkiolosuhteissa) CYP2C8- ja CYP3A4-entsyymien merkitystä repaglinidin hajoamisessa, käyttäen terapeuttisia repaglinidipitoisuuksia vastaavaa tasoa. Koehenkilötutkimusten (in vivo-tutkimukset) ja in vitro-tutkimusten avulla tutkittiin repaglinidin mahdollisia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, sekä selvitettiin havaittujen yhteisvaikutusten mekanismeja.

In vitro-tutkimuksissa käytettiin ihmisen maksan mikrosomeja ja CYP-entsyymejä. Kliinisissä lääketutkimuksissa selvitettiin seitsemän eri lääkkeen vaikutusta repaglinidin pitoisuuksiin ja vaikutuksiin. Tutkimukset tehtiin vapaaehtoisilla koehenkilöillä käyttäen lumekontrolloitua ja vaihtovuoroista koeasetelmaa. Koehenkilöille annettiin tavanomaisia hoitoannoksia tutkimuslääkkeitä muutaman päivän ajan, ja tämän jälkeen kerta-annos repaglinidia. Koehenkilöistä kerättiin useita verinäytteitä, joista lääkepitoisuudet määritettiin käyttäen herkkiä massaspektrometrisiä menetelmiä.

CYP2C8-entsyymiä estävä mikrobilääke trimetopriimi nosti repaglinidin pitoisuuksia 61 % in vivo, ja esti repaglinidin metaboliaa myös in vitro. CYP3A4-entsyymiä estävä antibiootti telitromysiini nosti repaglinidipitoisuudet 1,8-kertaisiksi in vivo, ja voimisti sen verensokeria laskevaa vaikutusta. Immunosuppressiivinen lääkeaine siklosporiini nosti repaglinidipitoisuuksia tutkituista lääkkeistä voimakkaimmin, 2,4-kertaisiksi, todennäköisesti estämällä CYP3A4-entsyymiä ja repaglinidin siirtymistä maksaan OATP1B1-kuljetusproteiinin välityksellä. Lipidilääkkeet betsa- ja fenofibraatti eivät vaikuttaneet repaglinidin pitoisuuksiin, vaikka niillä oli in vitro-olosuhteissa samanlainen estovaikutus repaglinidin metaboliaan kuin niiden sukulaislääke gemfibrotsiililla. Astmalääke montelukasti ja diabeteslääke pioglitatsoni eivät myöskään vaikuttaneet repaglinidin pitoisuuksiin, vaikka aikaisempien in vitro-tutkimusten perusteella yhteisvaikutusta oli pidetty todennäköisenä. In vitro-tutkimuksissa CYP3A4:n ja CYP2C8:n osuudet repaglinidin hajoamisessa olivat yhtä suuret käytettäessä terapeuttisia repaglinidipitoisuuksia.

Nyt tehdyt havainnot ovat hoidollisesti merkittäviä, ja selittävät aiemmin tehtyjä havaintoja repaglinidin yhteisvaikutuksista. CYP2C8- ja CYP3A4-entsyymejä tai OATP1B1-kuljettajaproteiinia estävien lääkkeiden samanaikainen käyttö voi nostaa repaglinidin pitoisuuksia ja voimistaa sen verensokeria laskevaa vaikutusta. Tällaisessa tilanteessa verensokeritasoa on seurattava hypoglykemian välttämiseksi, ja repaglinidin annostusta tarvittaessa pienennettävä. Betsa- ja fenofibraatti, montelukasti, ja pioglitatsoni eivät vaikuttaneet repaglinidipitoisuuksiin viitaten siihen, että ne eivät potilailla käytetyillä annoksilla merkittävästi estä CYP2C8- tai CYP3A4-välitteistä lääkeainemetaboliaa. Yleisemmällä tasolla tulokset korostavat kliinisten tutkimusten tärkeyttä varmistettaessa in vitro-löydöksiin perustuvia ennusteita lääkeyhteisvaikutuksista.

Tietoja väittelijästä:

Lauri Ilmari Kajosaari

Syntynyt: 7.11.1979, Helsinki

Ylioppilastutkinto: Helsingin Suomalainen Yhteiskoulu, 1998

Lääketieteen kandidaatti 2002, Helsingin yliopisto

Nykytoimi: opiskelee lääketieteen lisensiaatti-tutkintoa varten, arvioitu valmistuminen loppuvuodesta 2007

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 21.11.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki