Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

Pharmacokinetics, efficacy, and safety of pravastatin in children

Studies in children with heterozygous familial hypercholesterolemia and in pediatric cardiac transplant recipients

Mia Koskinen

Doctoral dissertation, November 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Hospital for Children and Adolescents and Department of Clinical Pharmacology , University of Helsinki, Helsinki, Finland and Department of Children and Adolescents, University of Oulu, Oulu, Finland and Division of Internal Medicine, University of Helsinki, Helsinki, Finland and Department of Clinical Nutrition, University of Kuopio, and Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland and National Public Health Institute, University of Helsinki, Helsinki, Finland and Division of Cardiology, Helsinki University Central Hospital, University of Helsinki, Helsinki, Finland.

Hyperlipidemia (korkea kolesteroli- ja/tai korkea triglyseridipitoisuus) on yleinen ongelma heterozygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa (HeFH) sairastavilla potilailla ja sydämensiirron saaneilla potilailla. Molemmissa potilasryhmissä plasman korkea LDL-kolesterolipitoisuus kiihdyttää sepelvaltimotaudin kehittymistä ja lisää sydän- ja verisuonitauteihin sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Noin 15 % sydämensiirron saaneista lapsipotilaista kehittää sydänsiirteen vaikean sepelvaltimotaudin siirron jälkeen. FH-taudissa valtimomuutokset alkavat jo lapsuusiällä mutta potilaan kliiniset oireet ilmaantuvat vasta keski-iässä. Aikuisilla kolesterolia alentavien statiini-lääkkeiden on osoitettu vähentävän verisuonitauteihin sairastuvuutta ja kuolleisuutta molemmissa potilasryhmissä. Tähän saakka lasten hyperkolesterolemian tehokasta lääkehoitoa statiineilla on rajoittanut tutkimustiedon puute. Työmme tarkoituksena on tutkia pravastatiinin farmakokinetiikkaa, tehoa ja turvallisuutta HeFH sairastavilla lapsilla ja sydämensiirron saaneilla lapsipotilailla, joilla on käytössä siirron jälkeinen hylintälääkitys.

Tässä väitöskirjatutkimuksessa osoitettiin, että molemmissa potilasryhmissä yksilölliset erot pravastatiinin farmakokinetiikassa olivat huomattavia. Eroista huolimatta pravastatiinilääkitys todettiin molemmissa ryhmissä turvalliseksi lääkkeeksi. Sydämensiirron saaneilla lapsilla siirron jälkeinen hyljintälääkitys nostaa plasman pravastatiinipitoisuudet noin kymmenkertaisiksi verrattuna HeFH sairastaviin lapsiin, joilla ei pravastatiinin lisäksi ollut käytössä muita lääkkeitä. Pravastatiinin farmakokineettiset havainnot vastaavat hyvin aikuisilla saatuja tutkimustuloksia.

HeFH sairastavilla lapsilla todettiin plasman kokonais- ja LDL kolesterolitasot huomattavani korkeiksi, omassa aineistossamme keskimääräiset arvot olivat 8.1 mmol/L ja 6.3 mmol/L. Näillä lapsilla pravastatiini laski plasman kolesterolipitoisuuksia enimmillään noin 30 %. Lievässä ja keskivaikeassa hyperkolesterolemiassa, joissa lähtökolesterolitaso oli 6-7.5 mmol/L, pravastatiinin kolesterolia laskeva teho oli usein riittävä saavuttamaan tutkimuksemme tavoitekolesterolitason 5 mmol/L, mutta vaikeassa hyperkolesterolemiassa teho oli pääsääntöisesti riittämätön. Niinpä vain noin 30 % potilaistamme saavutti tavoitellun kolesterolitason. Havaitsimme, että korkean lähtökolesterolitason lisäksi runsas kolesterolin imeytyminen johti riittämättömään lääkeainevasteeseen.

Terveisiin lapsiverrokkeihin verrattuna sydämensirron saneilla lapsilla oli korkeammat seerumin triglyseriidipitoisuudet ja korkeampi apoB-100/apoA1 suhde, mutta heidän kokonais- ja LDL_kolesteroliarvonsa olivat vain lievästi koholla. Korkeista plasman pravastatiinipitoisuuksista huolimatta sydämensiirtopotilailla pravastatiini (10 mg vuorokaudessa) laski plasman kolesterolipitoisuuksia keskimäärin 19 %, joka vastasi hyvin saman annoksen tehoa HeFH sairastavilla lapsilla. Noin 90 %:lla sydämensiirron saaneista potilaista pravastatiinin kolesterolia laskeva teho oli riittävä saavuttamaan tai ylläpitämään tavoitekolesterolitason (≤ 5 mmol/L). Pravastatiinin plasman triglyseridi-pitoisuutta alentava ja HDL kolesterolipitoisuutta lisäävä teho oli kuitenkin sydämensiirron saaneilla potilailla pääsääntöisesti riittämätön. Väitöskirjatutkimus osoitti, että ne sydämensiirron saaneet lapsipotilaat, joilla on matala HDL-kolesterolipitoisuus tai korkea apoB-100/apoA-I suhde olivat suuremassa riskissä sairastua siirron jälkeiseen sydämensiirteen sepelvaltimotautiin.

Molemmissa potilasryhmissä 1-2 vuoden seurantajakson aikana pravastatiinihoito oli turvallista, eikä aiheuttanut vakavia haittavaikutuksia kuten rabdomyolyysia. HeFH sairastavilla lapsilla lievät haittavaikutukset, kuten päänsärky ja vatsavaivat olivat tavallisia (13% ja 37% potilailla) hoidon alkuvaiheessa, mutta sivuvaikutukset jäivät useimmiten pois ensimmäisten hoitokuukausien jälkeen. Kummassakaan potilasryhmässä ei seurantajakson aikana esiintynyt kliinisesti merkittäviä maksan tai munuaisten toimintahäiriöitä eikä lihasentsyymien nousua. HeFH sairastavilla lapsilla pravastatiinihoito ei seurantajakson aikana häirinnyt lasten normaalia kasva tai murrosiän kehitystä.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 08.11.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki