Helsingin yliopisto

 

Helsingin yliopiston verkkojulkaisut

University of Helsinki, Helsinki 2006

The effects of entacapone on cardiorespiratory, autonomic, and clinical responses in L-dopa-treated patients with Parkinson's disease

Jukka Lyytinen

Doctoral dissertation, June 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Neurology and University of Helsinki, Department of Clinical Physiology and Nuclear Medicine.

Parkinsonin taudin tyyppioireita ovat vapina, lihasjäykkyys sekä liikkeiden hitaus ja jähmeys. Näiden katsotaan johtuvan pääasiassa dopamiinin puutostilasta aivojen tyvitumakkeiden alueella. Levodopa on tehokkain Parkinsonin taudin lääke. Se muuttuu aivoissa dopamiiniksi ja korvaa siis tämän puutostilaa. Koska lääke hajoaa varsin nopeasti elimistössä, lähinnä dopa-dekarboksylaasi ja katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) entsyymien toiminnan seurauksena, alkaa aivojen dopamiinin määrä (ja potilaan toimintakyky) vaihdella lääkkeenottokertojen mukaan. Ilmiötä kutsutaan tilanvaihteluksi. Entakaponi estää COMT-entsyymin toimintaa ja hidastaa täten levodopan hajoamista. Se pidentää levodopan vaikutusaikaa tilanvaihteluista kärsivillä Parkinson-potilailla.

Tahdosta riippumaton eli autonominen hermosto säätelee mm. verenpainetta ja sykettä. Sen sympaattinen osa nostaa verenpainetta ja sydämen syketaajuutta. Näitä vaikutuksia välittää m.m. noradrenaliini, jonka hajoitukseen COMT osallistuu. Parkinsonin taudissa autonomisen hermoston toiminta on usein häiriintynyt, mikä ilmenee esimerkiksi verenpaineen säätelyn poikkeavuuksina. Edellä mainittujen tekijöiden johdosta COMT-entsyymin salpaukseen entakaponilla liittyy teoreettisia riskejä, kuten sympaattisen hermoston kohde-elinten altistuminen noradrenaliinin liikavaikutukselle (korkea verenpaine, rytmihäiriöt). Riski saattaa olla suurempi tilanteissa, joissa noradrenaliinin vapautuminen on lisääntynyt (fyysinen rasitus) tai potilailla, jotka käyttävät yhtä aikaa selegiliiniä, Parkinson-lääkettä, jonka vaikutus perustuu toisen noradrenaliinia hajoittavan entsyymin salpaukseen. Väitöskirjatyön päätavoitteena olikin osoittaa, ettei entakaponin käytöstä - selegiliinin kanssa tai ilman - levodopan lisälääkkeenä aiheudu merkittäviä sydän- tai verenkiertoperäisiä haittavaikutuksia. Arviointikeinoina käytettiin veren noradrenaliinipitoisuuksia, sydämen sähköistä toimintaa (EKG, kerta- ja vuorokausirekisteröinti) ja verenpainetta sekä levossa että rasituksessa. Autonomisen hermoston toimintaa arvioitiin tähän tarkoitukseen suunnitelluilla testeillä. Oireiden vaikeusastetta ja tahattomia liikkeitä arvioitiin näiden seurantaan suunnitelluilla standardoiduilla asteikoilla.

Väitöskirjatyön tutkimuksiin osallistui yhteensä 39 lievää tai keskivaikeaa Parkinsonin tautia sairastavaa ja levodopaa käyttävää potilasta HYKS:n Neurologian poliklinikan potilasaineistosta. Osalla esiintyi levodopan annosteluun liittyvää tilanvaihtelua. Tutkimusten rakenteella (m.m. sattumanvarainen lääkehoitojen järjestys, lumevalmiste) pyrittiin välttämään tulosteen arviointiin liittyvät virhelähteet. Arvioinnit ja määritykset tehtiin 1 2 viikon pituisten lääkehoitojaksojen lopussa.

Kahdessa ensimmäisessä tutkimuksessa selviteltiin entakaponin turvallisuutta ja tehoa yhteiskäytössä selegiliinin kanssa. Jokaisen lääkehoitojakson lopussa potilaita seurattiin kuuden tunnin ajan tutkimuslääkkeiden ottohetkestä. Tutkimusten potilaskohtainen kesto oli 1,5-4 kk. Kolmannessa tutkimuksessa selviteltiin entakaponin vaikutuksia autonomisen hermoston toimintaan sekä sydämen, verenkierto- että hengityselimistön toimintaan rasituskokeen aikana. Tutkimuksen potilaskohtainen kesto oli n. kaksi viikkoa.

Entakaponi levodopan lisälääkkeenä ei aiheuttanut merkittäviä muutoksia veren noradrenaliinipitoisuuksiin, verenpaineeseen, sydämen sykkeeseen, sydänfilmiin, autonomisen hermoston toimintaan tai suorituskykyyn rasituskokeessa riippumatta siitä käytettiinkö sitä yksin vai yhdessä selegiliinin kanssa. Lääke oli myös hyvin siedetty. Entakaponi tehosti levodopan oireita lievittävää vaikutusta. Selegiliinin lisäys tehosti tätä vaikutusta vielä enemmän, joskin myös tahattomat liikkeet lisääntyivät.

Tutkimuksen merkitys: Entakaponi on hyödyllinen lisälääke tilanvaihteluista kärsivillä Parkinson-potilailla. Tämä tutkimus tuo lisävalaistusta erityisesti entakaponin turvallisuusprofiiliin: entakaponin aiheuttama COMT-entsyymin esto ei lukuisien arvioinnissa käytettyjen mittareiden perusteella näytä aiheuttavan sydän- ja verenkiertoelimistöön tai autonomiseen hermostoon kohdistuvia haittavaikutuksia, käytettiin lääkettä sitten yksin tai yhdessä selegiliinin kanssa. Tulokset ovat yhteneväisiä muiden potilastutkimusten kanssa.

Jukka Lyytinen, synt. Helsingissä 22.4.1968, YO 1988, Oulunkylän yhteiskoulu, Helsinki.

Julkaisun nimiösivu

This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.

© University of Helsinki 2006

Last updated 10.05.2006

Yhteystiedot, Contact information E-thesis Helsingin yliopisto, University of Helsinki