University of Helsinki, Helsinki 2006
Immune mechanisms in atherosclerosis; Focus on the role of the complement system
Riina Oksjoki
Doctoral dissertation, November 2006.
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine and Wihuri Research Institute.
Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää elimistön puolustusjärjestelmään kuuluvan komplementtijärjestelmän toimintaa, säätelyä ja mahdollisia vaikutuksista sepelvaltimon seinämässä valtimonkovettumataudin eli ateroskleroosin kehittyessä. Ateroskleroosissa veren LDL-hiukkasista eli ns. pahasta kolesterolista peräisin olevaa rasvaa kertyy valtimon seinämän sisäkerrokseen eli intimaan. Tämän seurauksena valtimon seinämä paksuuntuu ja voi siten ahtauttaa sepelvaltimon onteloa. Ontelon ahtautuminen voi puolestaan rajoittaa sydämen verenkiertoa aiheuttaen sydänlihakseen hapenpuutetta. Ateroskleroottisen valtimon seinämän sisäpinnan revetessä valtimo voi tukkeutua äkillisesti syntyvän veritulpan seurauksena ja aiheuttaa sydäninfarktin.
Komplementtijärjestelmä kuuluu elimistön synnynnäiseen puolustusjärjestelmään ja on siten tärkeä tekijä elimistön puolustautuessa erilaisia taudinaiheuttajia vastaan. Valtimon seinämässä, esimerkiksi LDL-hiukkasten muuntuessa, muodostuu rakenteita, jotka elimistön puolustusjärjestelmä tunnistaa vieraiksi ja aloittaa hyökkäyksen tuhotakseen ko. rakenteet. Intimaan muodostuu krooninen tulehdusreaktio. Myös komplementtijärjestelmä on aktivoitunut ateroskleroottisessa sepelvaltimon seinämässä ja useissa eläinmalleissa on pystytty osoittamaan, että muuntelemalla ja hillitsemällä komplementtijärjestelmän aktivaatiota voidaan vaikuttaa ateroskleroosin kehittymiseen.
Tutkimuksessa osoitimme, että ateroskleroottisessa valtimon seinämässä komplementtijärjestelmän aktivaatio on tarkan säätelyn alainen. Havaitsimme, että erityisesti intiman pintakerros sisältää useita komplementin estäjäproteiineja ja on siten suojassa komplementin hyökkäykseltä. Pystyimme myös osoittamaan, että tällä alueella intiman pintakerroksen sidekudosrakenteet, proteoglykaanit, sitovat komplementin estäjäproteiineja ja osallistuvat siten komplementin aktivaation säätelyyn. Tutkimuksessa osoitimme myös, että toisin kuin normaalin intiman solut, ateroskleroottisen valtimon seinämän solut ilmentävät reseptoreja komplementin aktivaatiossa syntyville anafylatoksiineille (C3a ja C5a). On siis mahdollista, että intiman solut voivat aktivoitua anafylatoksiinien vaikutuksesta tuottamaan mm. tulehdusta lisääviä ja sidekudosta hajoittavia tekijöitä, joiden on osoitettu lisäävän plakin repeämisalttiutta ja siten komplikaatioiden syntyä. Tutkimuksen viimeisessä vaiheessa osoitimme, että komplementtijärjestelmää aktivoivat, hapettunutta LDL:ää sisältävät immuunikompleksit, vaikuttavat intiman tulehdusreaktioon myös lisäämällä monosyyttien, intiman runsaslukuisimman tulehdussolutyypin, selvitymistä estämällä niiden ohjelmoitua solukuolemaa. Monosyyttien lisääntynyt selvityminen johtaa tämän solutyypin kertymiseen valtimon seinämään, tulehduksen voimistumiseen ja mahdollisesti myös ateroskleroosin vaikeutumiseen.
Väitöskirjatyössä tehdyt havainnot tukevat käsitystä, että tulehdusreaktiolla on keskeinen rooli ateroskleroosin kehittymisessä ja viittaavat siihen, että tulehdusreaktiota säätelevä komplementtijärjestelmä saattaisi olla potentiaalinen terapeuttinen kohde.
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
© University of Helsinki 2006
Last updated 29.09.2006