Browsing by Subject "alfa-2-agonisti"

Tutkielman tavoitteena on selvittää alfa-2-agonistien ja alfa-2-antagonistien vaikutusta insuliinimetabolialtaan terveiden hevosten glukoosi- ja insuliiniaineenvaihduntaan. Tutkielmaan kuuluu kirjallisuuskatsaus ja kokeellinen tutkimusosuus. Kirjallisuuskatsauksessa perehdytään alfa-2-agonistien ja alfa-2-antagonistien vaikutuksiin elimistössä ja niihin kuuluvien lääkeaineiden käyttöön eläinlääkinnässä. Erityisenä tarkastelukohteena on alfa-2-agonistien käyttö hevosten rauhoitusaineena ja käyttöön liittyvät sivuvaikutukset. Lisäksi kirjallisuuskatsauksessa käydään läpi eläinlääkinnässä käytössä olevia ja tutkittuja alfa-2-antagonisteja, joilla voidaan kumota alfa-2-agonistien vaikutuksia. Alfa-2-agonistit ovat yksi eläinlääketieteessä eniten rauhoitus- ja nukutustoimenpiteissä käytetty lääkeaineryhmä niiden rauhoittavien ja kipua lievittävien ominaisuuksien vuoksi. Alfa-2-agonistien käyttöä kuitenkin rajoittavat tietyissä tilanteissa niiden huomattavat sivuvaikutukset etenkin sydämeen ja verenkiertojärjestelmään. Useilla eläinlajeilla, kuten myös hevosilla, alfa-2-agonistien aineenvaihdunnallisina sivuvaikutuksina on todettu insuliinin vapautumisen estymistä ja plasman glukoosipitoisuuden nousua. Viime vuosina tutkimusten kohteena on ollut uusi alfa-2-antagonisti, vatinoksaani, joka ei muiden alfa-2-agonistien ja -antagonistien tavoin läpäise veri-aivoestettä. Näin ollen vatinoksaani vaikuttaa valikoiden ainoastaan perifeerisen elimistön reseptoreihin pääsemättä keskushermostoon, eikä siten heikennä rauhoitusvastetta. Vatinoksaani kilpailee annetun alfa-2-agonistin kanssa alfa-2-adrenergisistä reseptoreista perifeerisessä elimistössä ja heikentää tai jopa kumoaa alfa-2-agonistin aiheuttamia vaikutuksia. Kokeellinen osuus on tehty osana tutkimusta, jonka tavoitteena oli tutkia detomidiinin, vatinoksaanin ja niiden yhdistelmän vaikutusta plasman glukoosi-, insuliini- ja glukagonipitoisuuksiin terveillä hevosilla sekä hevosilla, joilla on insuliiniaineenvaihdunnan häiriö. Tässä tutkimuksessa keskitytään detomidiinin (0,02 mg/kg) sekä detomidiinin (0,02 mg/kg) ja vatinoksaanin (0,2 mg/kg) yhdistelmän aiheuttamiin muutoksiin terveen hevosen veren glukoosi- ja insuliinipitoisuuksissa. Lisäksi tutkimukseen kuului hevosten rauhoittumisasteen tarkkailu kokeen ajan määrättyinä ajanhetkinä. Tutkimus tehtiin 8 perusterveelle suomenhevoselle, joista jokaiselle tehtiin molemmat tutkittavat hoidot eri koekerroilla. Detomidiini sai aikaan veren glukoosipitoisuuden nousun tutkituilla hevosilla ensimmäisen tunnin aikana. Detomidiini-vatinoksaani-yhdistelmä hoidon saaneilla hevosilla veren glukoosipitoisuus pysyi tasaisempana ja lähempänä lähtötasoa läpi tutkittavan jakson. Insuliinipitoisuuksissa tapahtui lasku ensimmäisen tunnin aikana sekä detomidiini- että yhdistelmähoidon jälkeen, mutta jälkivaiheessa ilmenevä insuliinipitoisuuksien nousu oli maltillisempaa yhdistelmähoidolla verrattuna detomidiinihoitoon. Vatinoksaani ei tutkituilla hevosilla vaikuttanut merkittävästi rauhoittumisasteeseen, eikä lyhentänyt rauhoituksen kestoa. Tutkimus osoittaa, että alfa-2-antagonisti vatinoksaani voi vähentää detomidiinin aikaansaamaa veren glukoosipitoisuuden nousua sekä insuliinipitoisuuden jälkivaiheen nousua perusterveillä hevosilla. Tulokset ovat linjassa aiempien tutkimusten kanssa, joissa on todettu vatinoksaanin kumoavan alfa-2-agonistien perifeerisiä vaikutuksia heikentämättä aikaansaatua rauhoitusvastetta. Vatinoksaanin vaikutuksista tarvitaan vielä lisätutkimuksia erityisesti kliinisillä potilashevosilla.

Alfa-2-agonistien ja opioidien yhdistelmiä käytetään koirien ja kissojen rauhoittamiseen pieniä toimenpiteitä varten sekä nukutuksen esilääkityksenä. Molemmilla aineryhmillä on yksinään ja yhdessä sekä toivottuja että haitallisia vaikutuksia. Yhdistelmien vaikutusten selvittämisen tavoitteena on löytää eri aineiden sopivat annokset, joilla minimoitaisiin haittavaikutukset esimerkiksi sydän- ja verenkiertoelimistölle. Optimaalisella yhdistelmällä myös maksimoidaan toivotut hyödyt, kuten syvä ja tasainen rauhoitus sekä tehokas kivunlievitys. Alfa-2-agonistit ja opioidit potentoivat toistensa kivunlievitys- ja rauhoitusvaikutuksia. Tämän vuoksi yhdistelmiä käytettäessä voidaan käyttää pienempiä annoksia alfa-2-agonisteja ja opioideja kuin käytettäessä niitä yksinään. Pienemmistä annoksista huolimatta kivunlievitys- ja rauhoitusvaikutukset ovat joillain yhdistelmillä jopa paremmat kuin pelkän alfa-2-agonistin tai opioidin aiheuttama vaikutus. Pienempien annosten käytöstä on hyötyä haittavaikutusten vähentyessä. Alfa-2-agonistien ja opioidien yhdistelmillä on haitallisia vaikutuksia. Yhdistelmät laskevat sydämen syketiheyttä. Osa yhdistelmistä laskee syketiheyttä yhtä paljon kuin pelkät alfa-2-agonistit, osa laskee jopa enemmän. Opioidit potentoivat alfa-2-agonistin (medetomidiinin) aiheuttamaa valtimoveren hapen osapaineen laskua ja yhdistelmät nostavat valtimoveren hiilidioksidin osapainetta. Kuitenkin tutkimuksissa käytetyillä annoksilla yhdistelmien aiheuttamat hapen ja hiilidioksidin osapaineiden muutokset olivat yleensä niin vähäisiä, ettei niillä ole suurta kliinistä merkitystä. Yhdistelmät laskevat veren insuliinipitoisuutta ja aiheuttavat sen vuoksi hyperglykemiaa. Lisäksi yhdistelmät laskevat adrenaliinin ja noradrenaliinin pitoisuuksia veressä. Jotkin pelkkien alfa-2-agonistien haittavaikutuksista, kuten rytmihäiriöt, rajoittavat yhdistelmien käyttöä. Yhdistelmillä on lieviä vaikutuksia verenpaineeseen, mutta verenpaineen muutokset riippuvat siitä mitä alfa-2-agonistin ja opioidin yhdistelmää käytetään. Alfa-2-agonistien ja opioidien yhdistelmät ovat käyttökelpoisia yhdistelmiä koirien ja kissojen rauhoittamisessa ja nukutuksen esilääkityksenä. Yhdistelmillä saavutetaan etuja verrattuna pelkkien alfa-2-agonistien ja opioidien käyttöön. Yhdistelmiä ei kuitenkaan voi suositella muille kuin terveille koirille ja kissoille, erityisesti sydän- ja verenkiertoelimistön sairauksista kärsiville ei niitä kannata käyttää. Vaikutukset ovat samankaltaisia molemmilla eläinlajeilla, mutta aihetta on tutkittu enemmän koirilla kuin kissoilla. Yhteisvaikutuksista kissoilla olisi tarpeellista tehdä vielä lisää tutkimuksia.

Medetomidiini on alfa-2-adrenoseptorien agonisti, jota käytetään yleisesti eläinlääketieteessä sedaatioon, lihasrelaksaatioon ja kivun lievitykseen. Medetomidiini aktivoi alfa-2-adrenoseptoreita perifeerisesti ja sentraalisesti. Sentraalisesti reseptorien aktivointi johtaa noradrenaliinin vapautumisen vähenemiseen, sentraaliseen sympatolyysiin, sedaatioon, sekä selkäydintasolla kivun lievittymiseen. Perifeerisesti alfa-2-adrenoseptorien aktivoituminen verisuonten seinämissä aiheuttaa vasokonstriktiota, mikä johtaa alfa-2-agonistien hyvin tunnettuihin kardiovaskulaarisiin haittoihin. Muiden perifeeristen alfa-2-adreniseptorien aktivoituminen aiheuttaa metabolisia haittoja, kuten ruoansulatuskanavan hypomotiliteettia, hypoinsulinemiaa, hyperglykemiaa ja lisääntynyttä diureesia useilla eläinlajeilla. Vatinoksaani on perifeerinen alfa-2-adrenoreseptorien antagonisti, jonka on tutkimuksissa eri eläinlajeilla haivattu vähentävän alfa-2-agonistien aiheuttamia kardiovaskulaarisia ja metabolisia haittoja vaikuttamatta merkitsevästi sedaation laatuun. Suomessa on yksi vatinoksaania sisältävä valmiste koirille, jonka indikaationa on lyhytkestoisen sedaatio noninvasiivisten, lievästi kivuliaiden tomenpiteiden ajaksi. Tutkielman kirjallisuuskatsauksessa kuvataan alfa-2-agonistien kardiovaskulaarisia, respiratorisia ja metabolisia haittavaikutuksia rotilla ja muilla eläinlajeilla, sekä taustoitetaan haittoihin johtavia mekanismeja. Lisäksi kuvataan alfa-2-antagonistien vaikutuksia ja erityisesti vatinoksaanin vaikutuksia yhdessä alfa-2-agonistien kanssa eri eläinlajeilla. Tutkielman kokeellisessa osuudessa oli tavoitteena selvittää vatinoksaanin vaikutuksia, kun medetomidiinia, fentanyyliä ja midatsolaamia annostellaan nahanalaisesti rotille. Hypoteesina tutkimuksessa oli, että vatinoksaani lievittää tai estää medetomdiinin kardiovaskulaarisia ja metabolisia haittoja, minkä lisäksi vatinoksaanin annostelu samassa ruiskussa medetomidiinin kanssa nopeuttaa sedaation alkamista. Tutkimus toteutettiin 12 Wistar-rotalla, jotka jaettiin kahteen eri hoitoryhmään. Toiselle ryhmälle annosteltiin medetomidiinin sijasta medetomidiini/vatinoksaani-yhdistelmää. Tutkimuksen aikana monitoroitiin kardiovaskulaarisia muuttujia, sedaatiota ja tutkimuksen lopuksi mitattiin spontaanisti ulos valuneen virtsan määrä, sekä veren glukoosipitoisuus. Medetomidiini/vatinoksaani-yhdistelmällä sedaation alkuun meni merkitsevästi vähemmän aikaa kuin pelkällä medetomidiinilla nahanalaisesti annosteltuna, mutta sedaation taso ei eronnut ryhmien välillä. Vatinoksaani lievitti merkitsevästi medetomidiinin aiheuttamaa limakalvojen kalpeutta. Pelkkää medetomidiinia saaneilla rotilla veren glukoosipitoisuus oli merkitsevästi korkeampi kuin medetomidiinin lisäksi vatinoksaania saaneilla rotilla, minkä lisäksi vatinoksaania saaneiden ryhmässä diureesi oli merkitsevästi vähäisempää. Tutkimuksen tulokset olivat hypoteesien mukaisia, mutta tutkimuksen rajoitteena oli, ettei rotilta saatu mitattua verenpainetta. Tulokset kuitenkin viittaavat siihen, että vatinoksaani yhdessä medetomidiinin kanssa vähentää medetomidiinin haittoja ja näin ollen on käyttökelpoinen myös rottien nukutuksessa.