Browsing by Subject "imeytyminen"
Now showing items 1-7 of 7
-
(University of HelsinkiHelsingin yliopistoHelsingfors universitet, 1994)Nämä syventävät opinnot koostuvat 3 osasta. Tutkimusosa käsittelee furosemidin imeytymistä Eudragit-hartseja sisältävistä enteromatriksirakeista. Kahta tutkittua valmistetta verrattiin kaupalliseen Lasix retardiin. Ruoka vähensi furosemidin imeytymistä kaikilla valmisteilla. Matriksityyppisillä rakeilla pitenivät myös viive imeytymisen alkamiseen ja aika huippupitoisuuden saavuttamiseen sekä huippupitoisuudet olivat alhaisemmat. Eri hartsien välille ei saatu tilastollisesti merkittäviä eroja. Tutkimusosa II:ssa verrattiin ibuprofeenin imeytymistä hydrofiilisistä enteromatriksikapseleista, jotka sisälsivät hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (HPMC) ja eri määriä kaliumkarbonaattia. Valmisteille ei saatu tilastollisesti merkitseviä eroja ruoan kanssa tai ilman annettuna. Ainut ero saavutettiin 30 mg kaliumkarbonaattia sisältävällä valmisteella, kun sen aika huippupitoisuuden saavuttamiseen oli ruoan kanssa huomattavasti lyhyempi kuin ilman ruokaa. Kirjallisuuskatsauksessa käsitellään kivun fysiologiaa ja ei-steroidien anti-inflammatoristen kipulääkkeiden käyttöä koiralla ja kissalla. Katsauksessa rajoitumme lähinnä Suomessa markkinoilla oleviin lääkeaineisiin.
-
(University of HelsinkiHelsingin yliopistoHelsingfors universitet, 1994)Nämä syventävät opinnot koostuvat kolmesta osasta. Tutkimusosa käsittelee kontrolloidusti furosemidiä vapauttavan puristuspäällystys tabletin käyttäytymistä in vitro ja in vivo kokeissa. Tutkittavat tabletit koostuivat kahdesta kerroksesta. Furosemidin määrä sekä HPMC:n (hydroksipropyylimetyyliselluloosa) viskositeetti ja määrä vaihtelevat. In vivo kokeissa mitattiin furosemidin pitoisuutta plasmassa ja seurattiin röntgenologisesti tabletin hajoamista koiran ruoansulatuskanavassa. Vaihtelemalla furosemidin määrääytimen ja kuoren välillä voidaan säädellä furosemidin vapautumista. Röntgenkuvista havaittiin, että hajoamisnopeuteen vaikutti kuoren koko. Ruokituilla koirilla tabletti viipyi mahalaukussa hajoamiseen asti. Kirjallisuuskatsauksen ensimmäisessä osassa käsitellään lääkeaineiden imeytymistä ruoansulatuskanavasta koirilla. Osa käsittelee lääkeaineiden yleisiä imeytymisperiaatteita ruoansulatuskanavasta ja koiran ruoansulatuskanavan fysiologisia ominaisuuksia, jotka vaikuttavat lääkeaineen vapautumiseen ja imeytymiseen ruoansulatuskanavasta. Lisäksi tarkastellaan lääkemuodon, lähinnä tabletin, fysiko-kemiallisia ominaisuuksia ja valmistukseen liittyviä seikkoja, jotka vaikuttavat lääkeaineen vapautumiseen ja imeytymiseen ruoansulatuskanavasta. Kirjallisuuskatsauksen toisessa osassa käsitellään aluksi furosemidin farmakologiaa lähinnä koirilla. Lopuksi luodaan katsaus furosemidin kliiniseen käyttöön tarkastelemalla tavallisimpia koirien furosemidillä hoidettavia sairauksia.
-
(2012)Elucidation of transporter- and/or metabolic enzyme-mediated drug interactions is important part of early drug development. However the knowledge about clinical consequences of transporter-mediated drug-drug interactions is still limited and more investigation is needed to improve our understanding. MDR1 transporter, widely distributed on the pharmacokinetic barriers in the body (e.g. intestine) and has been shown no limit the bioavailability of drugs. Substrates of MDR1 are exposed to limited intestinal drug absorption and intestinal drug-drug interactions due to inhibition of the transporter. In predicting the clinical significance of an interaction, the principal obstacle has been the limited ability to appropriately scale the preclinical data into in vivo situation. In vitro-in vivo correlations on the extent of MDR1's influence on absorption and standardized predicting methods for drug-drug interactions using the inhibitory constants (IC50 and Ki) would greatly increase the value of in vitro studies. Current in vitro and in silico methods for prediction of the influence of MDR1 on intestinal absorption and related drug-drug interactions are discussed in the literature review. In addition, the latest regulatory draft guidances (FDA, EMA) are reviewed. Aliskiren has been shown to be a sensitive MDR1 substrate in vivo and high affinity substrate for the transporter in vitro. The objective of the experimental work was to study the MDR1-mediated transport of aliskiren and the related drug-drug interactions in vitro and in silico. Vesicular transport assay was used to obtain kinetic parameters for aliskiren (Km and Vmax) and inhibitor potencies (IC50) for ketoconazole, verapamil, itraconazole and its metabolite hydroxyitraconazole. Ki was further calculated for itraconazole and hydroxyitraconazole. Aliskiren showed high affinity to MDR1 transporter with a Km value 5 µM, consistent to what was reported previously in different assay systems. The interactions between aliskiren and the inhibitors in vitro correlated to the observed interactions in vivo in humans. In addition, hydroxyitraconazole was shown to be a potent inhibitor of MDR1-mediated transport of aliskiren in vitro. This suggests that hydroxyitraconazole may contribute to the pronounced interaction observed between aliskiren and itraconazole in a clinical interaction study. A compartmental absorption and transit (CAT) model with added enterocyte compartments and MDR1 efflux was used to describe the influence of MDR1 on intestinal absorption of aliskiren in humans. The integration of kinetic parameters (Km) from in vitro studies requires further optimization on how to describe the intracellular drug concentrations in the model. Aliskiren is however suitable MDR1 probe substrate to be used in in vitro and in vivo trials in humans and therefore gives a good basis for developing vitro-in vivo predictive models.
-
(2021)Kipu vaikuttaa negatiivisesti eläimen hyvinvointiin, ja tuotantoeläinten kivunlievitys on tärkeää sekä eettisistä että taloudellisista syistä. Meloksikaami on tulehduskipulääke, jota käytetään Suomessa yleisesti vasikoilla esimerkiksi lievittämään kipua nupoutustoimenpiteen jälkeen ja vähentämään hengitystie- ja ripulioireita. Vaikka meloksikaamia käytetään paljon alle neljän viikon ikäisillä, ei-märehtivillä vasikoilla, on meloksikaamin farmakokinetiikasta hyvin vähän tutkimuksia tämän ikäisillä vasikoilla. Tutkielman kirjallisuuskatsausosiossa on perusteltu meloksikaamin käyttöä naudoilla ja vertailtu meloksikaamin farmakokinetiikkaa eri antoreiteillä ja eri ikäisillä vasikoilla aikaisemman tutkimustiedon perusteella. Tutkielman sisältämän alkuperäistutkimuksen tavoitteena oli selvittää, miten kerta-annos meloksikaamia käyttäytyy 7–14 vuorokauden ikäisillä vasikoilla suonensisäisen, nahanalaisen ja suun kautta annostellun lääkityksen jälkeen. Hypoteeseina oli, että meloksikaamin hyötyosuus on suuri ja eliminaatio hidasta, ja että maksimikonsentraatio plasmassa saavutetaan nopeammin nahanalaisella kuin peroraalisella antoreitillä. Tutkimukseen valittiin 30 tervettä Viikin tutkimustilalla syntynyttä lehmä- ja sonnivasikkaa, jotka olivat 5–16 vuorokauden ikäisiä. Vasikat satunnaistettiin kolmeen antoreittiryhmään: suonensisäinen (IV), nahanalainen (SC) ja suun kautta (PO). Meloksikaamia annettiin jokaisessa ryhmässä vasikan elopainon mukaan annoksella 0,5 mg/kg. Vasikoilta kerättiin verinäytteitä plasman meloksikaamipitoisuuden määrittämiseksi 5, 10, 15, 30, ja 45 minuutin sekä 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 ja 168 tunnin kuluttua meloksikaamin annostelusta. Näytteiden meloksikaamipitoisuudet tutkittiin nestekromatografian ja massaspektrometrian avulla. Farmakokineettisessä analyysissä käytettiin tilatonta mallia. Tutkimuksessa todettiin mm. seuraavat farmakokineettiset arvot: Cmax (SC 1,91 ± 0,27 μg/ml; PO 1,77 ± 0,16 μg/ml), tmax (SC 7,6 ± 2,8 h; PO 10 ± 5,7 h), AUC0-∞ (IV 237,4 ± 33,4 h × μg/ml; SC 230,7 ± 78,1 h × μg/ml; PO 230,5 ± 70,6 h × μg/ml) ja t1⁄2 (IV 79,2 ± 12,4 h; SC 84,6 ± 24,8 h; PO 84,8 ± 22,3 h). Biologiseksi hyötyosuudeksi F laskettiin SC-ryhmälle 0,972 ja PO-ryhmälle 0,971. Tutkimuksen farmakokineettisissä muuttujissa ei havaittu merkitseviä eroja eri antoreittien välillä (p < 0,05). Tutkimuksen perusteella 7–14 vuorokauden ikäisillä vasikoilla meloksikaamin eliminaatio on hitaampaa kuin vanhemmilla vasikoilla, minkä takia yksi 0,5 mg/kg annos voi lievittää vasikan kipua usean vuorokauden ajan. Eri antoreittien välillä ei ole merkitsevää eroa meloksikaamin vaikutusajan tai terapeuttisen plasmapitoisuuden kannalta 7–14 vuorokauden ikäisillä vasikoilla, ja meloksikaamin hyötyosuus on tämän ikäisillä vasikoilla hyvä sekä nahanalaisella että peroraalisella antoreitillä.
-
(2021)Kipu vaikuttaa negatiivisesti eläimen hyvinvointiin, ja tuotantoeläinten kivunlievitys on tärkeää sekä eettisistä että taloudellisista syistä. Meloksikaami on tulehduskipulääke, jota käytetään Suomessa yleisesti vasikoilla esimerkiksi lievittämään kipua nupoutustoimenpiteen jälkeen ja vähentämään hengitystie- ja ripulioireita. Vaikka meloksikaamia käytetään paljon alle neljän viikon ikäisillä, ei-märehtivillä vasikoilla, on meloksikaamin farmakokinetiikasta hyvin vähän tutkimuksia tämän ikäisillä vasikoilla. Tutkielman kirjallisuuskatsausosiossa on perusteltu meloksikaamin käyttöä naudoilla ja vertailtu meloksikaamin farmakokinetiikkaa eri antoreiteillä ja eri ikäisillä vasikoilla aikaisemman tutkimustiedon perusteella. Tutkielman sisältämän alkuperäistutkimuksen tavoitteena oli selvittää, miten kerta-annos meloksikaamia käyttäytyy 7–14 vuorokauden ikäisillä vasikoilla suonensisäisen, nahanalaisen ja suun kautta annostellun lääkityksen jälkeen. Hypoteeseina oli, että meloksikaamin hyötyosuus on suuri ja eliminaatio hidasta, ja että maksimikonsentraatio plasmassa saavutetaan nopeammin nahanalaisella kuin peroraalisella antoreitillä. Tutkimukseen valittiin 30 tervettä Viikin tutkimustilalla syntynyttä lehmä- ja sonnivasikkaa, jotka olivat 5–16 vuorokauden ikäisiä. Vasikat satunnaistettiin kolmeen antoreittiryhmään: suonensisäinen (IV), nahanalainen (SC) ja suun kautta (PO). Meloksikaamia annettiin jokaisessa ryhmässä vasikan elopainon mukaan annoksella 0,5 mg/kg. Vasikoilta kerättiin verinäytteitä plasman meloksikaamipitoisuuden määrittämiseksi 5, 10, 15, 30, ja 45 minuutin sekä 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 ja 168 tunnin kuluttua meloksikaamin annostelusta. Näytteiden meloksikaamipitoisuudet tutkittiin nestekromatografian ja massaspektrometrian avulla. Farmakokineettisessä analyysissä käytettiin tilatonta mallia. Tutkimuksessa todettiin mm. seuraavat farmakokineettiset arvot: Cmax (SC 1,91 ± 0,27 μg/ml; PO 1,77 ± 0,16 μg/ml), tmax (SC 7,6 ± 2,8 h; PO 10 ± 5,7 h), AUC0-∞ (IV 237,4 ± 33,4 h × μg/ml; SC 230,7 ± 78,1 h × μg/ml; PO 230,5 ± 70,6 h × μg/ml) ja t1⁄2 (IV 79,2 ± 12,4 h; SC 84,6 ± 24,8 h; PO 84,8 ± 22,3 h). Biologiseksi hyötyosuudeksi F laskettiin SC-ryhmälle 0,972 ja PO-ryhmälle 0,971. Tutkimuksen farmakokineettisissä muuttujissa ei havaittu merkitseviä eroja eri antoreittien välillä (p < 0,05). Tutkimuksen perusteella 7–14 vuorokauden ikäisillä vasikoilla meloksikaamin eliminaatio on hitaampaa kuin vanhemmilla vasikoilla, minkä takia yksi 0,5 mg/kg annos voi lievittää vasikan kipua usean vuorokauden ajan. Eri antoreittien välillä ei ole merkitsevää eroa meloksikaamin vaikutusajan tai terapeuttisen plasmapitoisuuden kannalta 7–14 vuorokauden ikäisillä vasikoilla, ja meloksikaamin hyötyosuus on tämän ikäisillä vasikoilla hyvä sekä nahanalaisella että peroraalisella antoreitillä.
-
(2015)Prodrugs are pharmacologically inactive molecules which undergo metabolic bioactivation in vivo to form pharmaceutically active agents. Prodrugs have been designed to improve so called drug-like properties of active parent compounds (APC) i.e. to increase solubility or absorption and to reduce first-pass metabolism etc. In this master's thesis the goal was to establish non-cell-based in vitro methods to study prodrug bioactivation. Four commercially available prodrugs (bambuterol, olmesartan medoxomil (OM), candesartan cilexetil (CC) and famciclovir) were used as test compounds. The prodrugs were incubated in liver and intestinal S9 fractions and blood plasma to study in vitro bioactivation of these prodrugs. Other metabolism of the prodrug and APC (nonproductive metabolism) was studied by comparing incubation with and without cofactors of metabolizing enzymes. Species differences was studied using human, rat and dog matrices. Prodrug concentrations were quantified from the incubation samples using liquid chromatography- tandem mass spectrometry (LC-MSMS) methods developed for this study. Additionally the effect of promoiety on passive permeability was studied with parallel artificial membrane permeability assay (PAMPA). All of the studied prodrugs produced at least low concentrations of APC in one or more incubations. Terbutaline (APC of bambuterol) formation was observed in human plasma and was concentration dependent which is consisted with the literature. Olmesartan and candesartan were formed in S9 fraction in high rate, but not in buffer: indicating enzyme mediated hydrolysis. However, based on literature CC hydrolysis was not expected to occur in intestinal S9 fractions. Penciclovir (APC of famciclovir) was formed only in presence of human or rat liver S9 fraction which was in line with the pre-existing literature. With the method used the nonproductive metabolism could not be estimated. In PAMPA bambuterol, famciclovir and OM had higher permeability than corresponding APCs whereas CC was only more permeable than candesartan in pH 7.4. The in vitro incubation used in this study can be used for screening prodrugs. However both low and high activation rates were observed thus the clinically relevant in vivo APC formation can be achieved with both high and low bioactivation in vitro. Studying the rate of prodrug formation alone estimations about clinically relevant bioactivation rates cannot be concluded. No clear signs of nonproductive could be seen with the prodrugs studied with current method. For the estimation of nonproductive metabolism, metabolite screening studies would need to be developed and conducted parallel to studies prescribed in this master's thesis.
-
(University of HelsinkiHelsingin yliopistoHelsingfors universitet, 1994)Työn tutkimusosan tarkoituksena oli kehittää säädellysti lääkeainetta vapauttava puristepäällystetty kaksiosainentabletti, josta lääkeaineen vapautuminen lisääntyy ajan funktiona. Tutkimukset tehtiin in vitro ja in vivo Tutkimusosa muodostui kahdesta eri vaiheesta. Imeytymiskokeessa tutkittiin, kuinka tabletin kuoriosassa täyteaineena olevan geeliytyvän hydrofiilisen polymeerin (hydroksipropyylimetyyliselluloosa, HPMC) määrä taiviskositeettiaste vaikuttaa lääkeaineen tässä tapauksessa furosemidin vapautumiseen. In vivo tutkimukset tehtiin kahdeksalla koekoiralla plasmamäärityksinä. HPMC:n viskositeettiasteen lisääntyessä K100:sta K4000:een furosemidin imeytyminen hidastui. Huippupitoisuus saavutettiin noin neljässä tunnissa. Hajoamiskokeessa lääkeaineen kuoriosaan lisättiin eri tyyppisiä ja eri määriä hydrofiilisiä polymeerejä säätelemään lääkkeen vapautumista. Tablettien hajoamistaja geelin muodostumista koirien mahalaukussa seurattiin röntgenologisesti. Havaittiin, että vain HPMC K100 tai K4000 voidaan käyttää valmistettaessa säädellysti lääkeainetta vapauttavia kaksiosaisia tabletteja. Työn kirjallisuuskatsauksessa käsitellään koiran inkontinenssia, aloittaen virtsaamisen normaalista fysiologiasta ja säätelymekanismeista. Lisäksi käsitellään inkontinenssin syitä, diagnoosin asettamista ja tutkimusmenetelmiä sekä eri hoitomuotoja.
Now showing items 1-7 of 7