Browsing by Subject "malaria"

Malaria remains one of the major health problems in many tropical countries, especially in sub-Saharan Africa. Among the most characteristic features of the malaria pathogens, protozoan parasites of the genus Plasmodium, is their ability to evade the immune defences of the host for extended periods of time. The complement system (C) is an essential part of the innate system in the first line of defense. It consists of over 30 soluble or membrane-bound components. C can be activated through three different (the classical, the lectin and the alternative) pathways, and the activation is tightly regulated. All three pathways converge at the C3 level and activation continues through the terminal pathway. C functions include lysis of microbes, opsonization, attraction and activation of leucocytes and enhancement of the inflammatory response. In the present study the aim was to look into whether Plasmodium falciparum (Pf) interferes with the complement at the level of C3 by accelerating C3b inactivation and thus inhibit the amplification of the C cascade. Considering the characteristics of Pf infection it is obvious that the plasmodia must somehow avoid complement attack. Flow cytometric analysis (FACS), enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA), immunoblotting assays and matrix assisted laser desorption/ionization (MALDI) were used to determine if Pf evade C attack by acquisition of the host C inhibitors, factor H (FH) and C4b binding protein (C4bp), from serum. FH is the major regulator of the alternative-pathway while C4bp is an inhibitor of the classical-pathway. We also studied binding of complement components, especially C3, to Pf cells. In our studies, there appeared to be an elevated binding of FH to Pf parasitized erythrocytes in FACS. In immunoblotting assays, a putative C3-binding merozoite-stage Pf protein was observed. Previously, it has been suggested that Plasmodium spp. merozoites adsorb C3 fragments to their surface to gain entry into erythrocytes via CR1-receptor. No binding of C4bp was detected. Further studies are required to reveal the complement resistance mechanisms of Pf. Elucidation of Pf-C interactions will be of great importance for our understanding of the principles of Plasmodium immunoevasion that affect directly the virulence of the microbe. By identifying factors whereby Pf evades C, it is possible to understand better how the microbe causes disease and, ultimately, how this could be prevented.

Humanitaarisia kriisejä syntyy luonnonkatastrofien sekä maan sisäisten ja maiden välisten konfliktien seurauksena. Kriisitilanteessa suuri joukko ihmisiä on kiireellisen avun ja usein myös uudelleensijoituksen tarpeessa. Väestön uudelleensijoitusta tehdään maan sisäisesti mahdollisuuksien mukaan, mutta myös maan rajoja ylittävään sijoitukseen joudutaan turvautumaan. Kriisitilanteita komplisoivat useat mikrobiologiset riskit lisääntyneen väestöntiheyden, rajoitettujen resurssien, väestön muuttoliikkeiden, tuhoutuneen infrastruktuurin, luonnonolojen muutoksen, puhtaan veden ja ravinnon puutteen sekä terveyspalvelujen romahtamisen vuoksi. Tarttuvat taudit ovatkin merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy kriisitilanteissa. Riskien tiedostamisen kautta ulkopuolisen avun tarjonta on kohdennetumpaa ja riskeihin voidaan ennalta varautua. Tämä kirjallisuuskatsaus keskittyy kriisiolosuhteissa esiintyviin mikrobiologisiin riskeihin. Merkittäviä kriisitilanteita komplisoivia tarttuvia tauteja ovat ripulitaudit, hengitystieinfektiot ja endeemisillä alueilla vektorivälitteinen malaria. Ruuansulatuskanavan kautta leviäviä merkittäviä patogeeneja kriisialueilla ovat bakteereista Vibrio cholerae, Shigella spp. ja Esherchia coli, alkueläimistä Cryptosporidia spp. ja Giardia duodenalis sekä hepatiittivirukset. Yleisoireiset lavantauti sekä pikkulavantauti, joita aiheuttavat Salmonella enterica Typhi ja Salmonella enterica Paratyphi A, leviävät myös ruuansulatuskanavan välityksellä. Ruuansulatuskanavaperäiset patogeenit aiheuttavat usein ripulia, joka voi nopeasti johtaa elimistön vakavaan kuivumiseen ja siitä seuraaviin komplikaatioihin. Hengitystieinfektioita kriisiolosuhteissa aiheuttavat sekä virukset että bakteerit. Hengitystieinfektioiden merkitys korostuu olosuhteissa, joissa on suuri väestöntiheys. Respiratory syncytial -virus sekä tuhkarokkovirus ovat tärkeitä virusperäisten pneumonioiden aiheuttajia kriisioloissa. Mycobacterium tuberculosiksen aiheuttama tuberkuloosi on merkittävä kriisitilanteita komplisoiva tartuntatauti. Bakteeri infektoi keuhkoja aiheuttaen pulmonaarisen tuberkuloosin, mutta voi myös infektoida muita sisäelimiä. Vekorivälitteisesti leviäviä tauteja kriisialueilla puolestaan ovat malaria, denguekuume sekä leishmanioosi. Vektorivälitteiset taudit leviävät kriisialueilla tehokkaasti suuren väestöntiheyden, kunnollisten asumusten puutteen ja mahdollisen luonnonolojen muutoksen vuoksi. Ihmisten kriisialueille rakentamat vedenjakelujärjestelmät saattavat myös auttaa vektorihyönteisiä lisääntymään tehokkaammin. Infrastruktuurin hajoamisen myötä ihmisten ja eläinten väliset kontaktit saattavat lisääntyä, mikä onkin merkittävä tekijä zoonoosien leviämisen kannalta. Merkittäviä zoonoottisia patogeeneja kriisialueilla ovat Cryptosporidia spp., Giardia duodenalis, Escherichia coli, hepatiitti E -virus sekä vektorivälitteinen Leishmania spp. Mikrobiologisten riskien ennaltaehkäisyssä parhaat menetelmät vaihtelevat patogeenikohtaisesti. Ripulitautien leviämisen ehkäisyssä oleellisia keinoja ovat panostus vedenlaatuun sekä vedenkäsittelyjärjestelmiin, sanitaatioon, terveyspalvelujen saatavuuteen, hygieenisiin toimintatapoihin ja hygieniakoulutukseen. Vektorivälitteisiltä taudeilta suojautumisessa hyönteisten torjunta-aineilla käsitellyt verkot ja tiiviit asumukset ovat tehokasta ennaltaehkäisyä samoin kuin vesi- ja ruokavarastojen suojaaminen vektorihyönteisiltä ja -eläimiltä. Kriisialueiden väestön rokottamisella on saatu positiivisia tuloksia esimerkiksi tuhkarokkoepidemioiden ehkäisyssä.

Membraanipyrofosfataasit eli mPPaasit katalysoivat pyrofosfaatin hydrolyysiä kahdeksi ortofosfaattimolekyyliksi vapauttaen samalla energiaa. mPPaasit ovat merkittävässä roolissa useiden patogeenisten alkueläinloisten mahdollisuudessa selvitä ulkoisesta osmoottisesta stressistä ja pH:n vaihteluista, joiden lisäksi mPPaasit vaikuttavat niiden kasvuun ja virulenssiin. mPPaaseja ei toistaiseksi ole löydetty ihmisistä eikä eläimistä, jonka vuoksi ne ovat mielenkiintoisia lääkevaikutuksen kohteita. Tässä työssä syntetisoitiin 9 uutta yhdistettä, joita ei ole aiemmin raportoitu kirjallisuudessa. Johtomolekyyleinä käytettiin aiemmassa tutkimuksessa löydettyjä isoksatsolijohdannaisa, jotka inhiboivat T. maritiman mPPaasia IC50-arvoilla 6‒7 μM (Johansson ym. 2020). Uusiin yhdisteisiin liitettiin formyyliryhmiä useaan eri kohtaan, joiden avulla toivotaan saavan lisää tietoa niiden sitoutumisesta mPPaasiin ja niiden rakenne-aktiivisuussuhteista. Uudet yhdisteet tullaan testaamaan aktiivisuuden varalta in vitro T. maritiman mPPaasissa ja tarvittaessa myös P. falciparumissa. Formyyliryhmät liitettiin isoksatsolirenkaiden 3-, 4- ja 5-asemiin erilaisten substituenttien välityksellä. Isoksatsolirenkaan 3-aseman karboksylaattiryhmään esteröitiin kolme eri bromiformyylifenolia formyyliryhmän paikkaa vaihdellen. Isoksatsolirenkaan 4-asema halogenoitiin mikroaaltoavusteisesti, jonka jälkeen liitettiin formyyliryhmiä sisältäviä heterosyklisiä booriyhdisteitä Suzuki-reaktioilla. Myös isoksatsolirenkaan 5-asemaan sitoutuneeseen fenyylirenkaaseen liitettiin formyyliryhmän sisältävän yhdisteen Suzuki-reaktiolla. Uusien yhdisteiden aktiivisuuskokeiden tulokset julkaistaan myöhemmin. Yhdisteiden rakenne-aktiivisuussuhteisiin tai tehokkuuksiin ei ole tässä työssä vielä mahdollista ottaa kantaa.