| dc.date.accessioned |
2014-08-12T10:43:55Z |
und |
| dc.date.accessioned |
2018-07-03T14:44:50Z |
|
| dc.date.available |
2014-11-07T22:00:04Z |
und |
| dc.date.available |
2018-07-03T14:44:50Z |
|
| dc.date.issued |
2014-08-12 |
|
| dc.identifier.uri |
http://hdl.handle.net/10138/135723 |
|
| dc.title |
Amorfisen kiinteän dispersion valmistaminen ja sekoittuvuuden tutkiminen preformulaatiovaiheessa pienellä lääkeainemäärällä |
fi |
| ethesis.discipline |
Industriell farmaci |
sv |
| ethesis.discipline |
Industrial pharmacy |
en |
| ethesis.discipline |
Teollisuusfarmasia |
fi |
| ethesis.faculty |
Farmaceutiska fakulteten |
sv |
| ethesis.faculty |
Faculty of Pharmacy |
en |
| ethesis.faculty |
Farmasian tiedekunta |
fi |
| ethesis.faculty.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/9a2784ea-4d84-40d4-a651-895ae66a37ea |
|
| ethesis.university.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/50ae46d8-7ba9-4821-877c-c994c78b0d97 |
|
| ethesis.university |
Helsingfors universitet |
sv |
| ethesis.university |
University of Helsinki |
en |
| ethesis.university |
Helsingin yliopisto |
fi |
| dct.creator |
Mikkonen, Heidi |
|
| dct.issued |
2014 |
|
| dct.language.ISO639-2 |
fin |
|
| dct.abstract |
One way to improve the solubility of a poorly-water-soluble drug is to make amorphous solid dispersion of it with one or several carrier polymers. However, the amorphous solid dispersions are often unstable. Stability and amorphisation of drug substance depend on e.g. the miscibility of the components in dispersion. Moreover, in the early stage of drug development there is available only limited amount of active substance and time to the analyses. In this study, the primary goal was to develop a method combining the preparing (solvent method) and the analyzing (MTDSC, modulated temperature differential scanning calorimetry) methods. In the method developing part, the possible effect of analyzing parameters of MTDSC to the results was also tested. Amorphous solid dispersions were prepared and analyzed with the invented method. The dispersions were made of poorly-watersoluble itraconazole with hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMC-AS) and/or polyvinylpyrrolidone (PVP K30). X-ray powder diffraction (XRPD) and polarized light microscopy (PLM) were also used to make the interpretation of results easier and more reliable. By analyzing the prepared dispersions the differences in the miscibilities of the used polymers with itraconazole were examined and it was also studied how the miscibility affected to the amorphicity of the prepared dispersion. As a secondary goal, it was tested if combining the two polymers would improve the miscibility and amorphicity of the prepared dispersion.
In many cases, with the developed method it was possible to make mixed and amorphous solid dispersion with 10-20 % itraconazole concentration. Used small amount of drug was roughly enough to the detection limit of the used analyzing techniques. The analyzing parameters of MTDSC were not seen to affect to the results in this study which makes the use of this method easier. The results of used analyses were in some part contradictory and that is why it is recommended to use several analyzing techniques or methods that combine different kinds of techniques. In the study, it was seen that in the most part of the prepared dispersions there was more HPMC-AS than PVP K30. This was speculated to be caused by the ionic bonds between the basic itraconazole molecules and acidic succinyl groups in HPMC-ASs and also because of more hygroscopic nature of PVP K30 which increases mobility which in turn increases probability of collision of itraconazole molecules. The use of two polymers in the same time was useful especially in the case of 90/10 HPMC-AS/PVP K30 polymer ratio. This was speculated to be caused by different vaporization rates of the used solvents (DCM and methanol) and too slow evaporation phase. To explain and examine this observation more thoroughly, nuclear magnetic resonance (NMR) -measurements were done. When analyzing the prepared dispersions and itraconazole alone, it was observed that with used amorphisation method (solvent method) itraconazole was in a form that differs from the original polymorph. This form of itraconazole was probably some kind of liquid crystal and was examined further by heating the sample and analyzing it by XRPD. Although there are some other studies to support this hypothesis, this interpretation needs some confirmatory analyses with other methods: with high temperature SAXS (small angle X-ray scattering) and NMR. |
en |
| dct.abstract |
Eräs keino parantaa huonosti veteen liukenevan lääkeaineen vesiliukoisuutta on valmistaa siitä ja yhdestä tai useammasta kantajapolymeeristä amorfinen kiinteä dispersio. Amorfiset kiinteät dispersiot ovat kuitenkin usein epästabiileja. Stabiilius ja lääkeaineen amorfisoituminen riippuvat esim. dispersion komponenttien sekoittuvuudesta. Lisäksi alkuvaiheen lääkekehityksessä lääkeainetta ja analyysiaikaa on rajoitetusti. Tässä työssä ensisijaisena tavoitteena oli kehittää amorfisen dispersion valmistamiseksi (liuotinmenetelmä) ja analysoimiseksi (MTDSC, moduloidun lämpötilan erotteleva pyyhkäisykalorimetri) nämä kaksi vaihetta yhdistävä menetelmä. Menetelmäkehitysosassa tutkittiin myös MTDSC-menetelmän analyysiparametrien vaihtelun mahdollisia vaikutuksia saataviin tuloksiin. Kehitetyllä menetelmällä valmistettiin ja analysoitiin amorfisia kiinteitä dispersioita, jotka koostuivat huonosti veteen liukenevasta itrakonatsolista sekä hydroksipropyylimetyyliselluloosa asetaatti sukkinaatista (HPMC-AS) ja/tai polyvinyylipyrrolidonista (PVP K30). Tulosten tulkinnan helpottamiseksi ja kehitetyn menetelmän toimivuuden varmistamiseksi dispersioita tutkittiin myös röntgen diffraktometrialla (XRPD, X-ray powder diffractometry) ja polarisoidun valon mikroskopian (PLM, polarized light microscopy) avulla. Työn toissijaisena tavoitteena on etsiä eroja polymeerien sekoittuvuudessa itrakonatsolin kanssa sekä pyrkiä selvittämään kahden polymeerin yhteiskäytön mahdollista hyödyllisyyttä.
Kehitetyllä menetelmällä voitiin pienellä lääkeainemäärällä valmistaa sekoittunut amorfinen dispersio useissa tapauksissa 10-20 % itrakonatsolipitoisuudella. Käytettyjen analyysimenetelmien detektiorajan puitteissa käytetty pieni lääkeainemäärä riitti ainakin melko hyvin. MTDSC-menetelmän analyysiparametreilla ei havaittu olevan suurta vaikutusta menetelmällä saatuihin tuloksiin tässä tutkimuksessa, mikä helpottaa kyseisen menetelmän käyttöä. Käytettyjen analyysimenetelmien antamat tulokset olivat osittain ristiriitaisia, minkä takia on suositeltavaa käyttää useita analyysimenetelmiä rinnakkain tai sellaisia menetelmiä, jotka yhdistävät useita analyysitekniikoita. Työssä havaittiin, että sekoittuneiksi ja amorfisiksi tulkituista dispersioista suuremmassa osassa oli enemmän HPMC-AS:ää kuin PVP K30:tä. Tämän arveltiin johtuvan itrakonatsolin ja HPMC-AS:n välille mahdollisesti muodostuvista ionisidoksista sekä PVP K30:n hygroskooppisuuden aiheuttamasta liikkuvuuden lisääntymisestä ja siten itrakonatsolimolekyylien törmäysten lukumäärän kasvusta. Polymeerien yhteiskäytöstä näytti olevan hyötyä erityisesti silloin, kun PVP K30:n määrä oli pieni (90/10 polymeerisuhde). Tämän havainnon syyksi arveltiin käytettyjen liuottimien (DCM ja metanoli) eriaikaista haihtumista sekä haihduttamisvaiheen hitautta. Havaitun ilmiön selittämiseksi ja varmentamiseksi tehtiin NMR-mittaukset (nuclear magnetic resonance), joilla pyrittiin selvittämään liuotinjäämien koostumusta ja liuottimien haihtumista. Dispersioita ja itrakonatsolia yksin tutkittaessa havaittiin, että käytetyllä amorfisointimenetelmällä (liuotinmenetelmä) valmistetuissa dispersioissa itrakonatsoli esiintyi tavallisesta itrakonatsolin polymorfista poikkeavassa muodossa, mahdollisesti nestekiderakenteena. Tätä muotoa tutkittiin lisää lämmön ja XRPD:n avulla. Tulkinnan tueksi voidaan esittää myös kirjallisuustietoa, mutta itrakonatsolin rakenteiden varmistamiseksi olisi tehtävä kuitenkin lisätutkimuksia: esimerksiksi termoSAXS:lla (pienen kulman sironnan lämpöröntgen diffraktometria, high temperature small angle X-ray scattering) ja NMR:llä. |
fi |
| dct.subject |
HPMC-AS |
|
| dct.subject |
PVP K30 |
|
| dct.subject |
amorphous solid dispersion |
en |
| dct.subject |
itraconazole |
en |
| dct.subject |
solvent method |
en |
| dct.subject |
miscibility |
en |
| dct.subject |
modulated temperature differential scanning calorimetry |
en |
| dct.subject |
X-ray powder diffractometry |
en |
| dct.subject |
polarized light microscopy |
en |
| dct.subject |
amorfinen kiinteä dispersio |
fi |
| dct.subject |
itrakonatsoli |
fi |
| dct.subject |
liuotinmenetelmä |
fi |
| dct.subject |
sekoittuvuus |
fi |
| dct.subject |
moduloidun lämpötilan erotteleva pyyhkäisykalorimetri |
fi |
| dct.subject |
röntgendiffraktometria |
fi |
| dct.subject |
polarisoidun valon mikroskopia |
fi |
| dct.language |
fi |
|
| ethesis.language.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/languages/fin |
|
| ethesis.language |
Finnish |
en |
| ethesis.language |
suomi |
fi |
| ethesis.language |
finska |
sv |
| ethesis.supervisor |
Heikkilä, Teemu |
|
| ethesis.supervisor |
van Veen, Bert |
|
| ethesis.thesistype |
pro gradu -avhandlingar |
sv |
| ethesis.thesistype |
pro gradu -tutkielmat |
fi |
| ethesis.thesistype |
master's thesis |
en |
| ethesis.thesistype.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/thesistypes/mastersthesis |
|
| dct.identifier.urn |
URN:NBN:fi-fe201801151258 |
|
| dc.type.dcmitype |
Text |
|
