Maturation of pharmacokinetics, and modeling and simulation methods beneficial in pediatric drug research (literary review) : Modeling of a drug-drug interaction and in vitro - in vivo extrapolation of clearance in children (experimental work)
| Title: | Maturation of pharmacokinetics, and modeling and simulation methods beneficial in pediatric drug research (literary review) : Modeling of a drug-drug interaction and in vitro - in vivo extrapolation of clearance in children (experimental work) |
| Author(s): | Kamppari, Emilia |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Pharmacy |
| Discipline: | Biopharmacy |
| Language: | English |
| Acceptance year: | 2015 |
| Abstract: |
Both primary pharmacokinetic (PK) parameters, volume of distribution (Vd) and clearance (CL), undergo considerable developmental changes in infancy and childhood, necessitating compensatory changes in dosing regimens if therapeutic effect without toxicity is to be reached and maintained. Neonates exhibit higher body water content and decreased plasma binding capacity compared to adults, producing increased Vd values for many drugs. Due to immaturity of glomerular function and low metabolic enzyme expression, CL tends to be significantly decreased in neonates. Both Vd and CL undergo simultaneous but independent maturation during development. Performing pediatric clinical trials is challenging due to ethical and practical constraints. Modeling and simulation approaches, such as population pharmacokinetic (POP-PK) and physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling, are beneficial aids in planning and performing clinical studies in children.
The aim of the literary review is to assess the developmental phenomena that cause pediatric pharmacokinetics to differ from adults, the clinical consequences arising from these differences, and present ways to apply POP-PK and PBPK models in pediatric drug research. In the experimental work, two modeling approaches for the prediction of pediatric pharmacokinetics are explored. First, the performance of the commercial PBPK software Simcyp in simulating a drug-drug interaction between cyclosporine A (CsA) and ketoconazole (KTZ) is assessed. Second, a method for in vitro-in vivo extrapolation (IVIVE) of CL in children is developed and evaluated. The aim is to assess the suitability of both modeling methods in pediatric drug research. Simcyp predicted the general age-related trends in the CsA CL and CsA-KTZ interaction well for the most part. However, the values of the simulated CL terms and magnitude of the simulated interaction were significantly under- and overpredicted, respectively. Due to limited clinical data, though, Simcyp performance could not be fully validated. The method developed here for IVIVE of pediatric CL values yielded successful predictions in most cases, with in vitro data from hepatocytes performing slightly better when compared to microsomal data. Success in extrapolations performed for adults correlated well with success in the pediatric extrapolations. Therefore, in drug development, the method developed in this work would be most useful after adult PK data is available, before the first pediatric clinical studies.
Vastasyntyneellä monien lääkkeiden jakautumistilavuus on suurentunut kehon suhteellisesti suuremman vesipitoisuuden sekä plasman proteiinien pienemmän sitomiskapasiteetin vuoksi. Puhdistuma puolestaan on pienentynyt vastasyntyneellä kypsymättömän munuaistoiminnan sekä alhaisen maksaentsyymien ilmentymisen vuoksi. Jakautumistilavuus ja puhdistuma kehittyvät lapsuudessa samanaikaisesti ja toisistaan riippumatta. Lapsille annettavia lääkeannoksia ja antoväliä on sovitettava kehittyvä farmakokinetiikka huomioiden. Kliinisten lääketutkimusten suorittaminen lapsilla on haasteellista eettisistä ja käytännön syistä. Mallitus- ja simulaatiomenetelmät, kuten populaatiofarmakokineettinen (POP-PK) ja fysiologiaan pohjautuva farmakokineettinen (PBPK) mallintaminen ovat hyödyllisiä apuvälineitä pediatristen tutkimusten suunnittelussa ja toteuttamisessa.
Tämän työn kirjallisuuskatsauksen tarkoituksena on arvioida farmakokinetiikan muutoksiin johtavia kehityksellisiä ilmiöitä lapsuudessa ja näiden muutosten aiheuttamia kliinisiä seurauksia. Lisäksi esitetään tapoja, joilla POP-PK- ja PBPK-mallitusmenetelmiä voidaan hyödyntää lastenlääketutkimuksessa. Kokeellisessa työssä tutkitaan kahta lapsuusajan farmakokinetiikan ennustamiseen soveltuvaa mallitusmenetelmää. Ensin arvioidaan Simcypin, kaupallisen PBPK-mallitusohjelman, suoriutumista siklosporiini A:n ja ketokonatsolin välisen interaktion ennustamisessa. Toisessa osassa kehitetään menetelmä lapsuusajan puhdistuman in vitro - in vivo ekstrapolaatioon (IVIVE). Kokeellisen työn tarkoituksena on arvioida molempien mallitusmenetelmien soveltuvuutta pediatrisessa lääketutkimuksessa. Puhdistuman ja interaktion ikäsidonnaisen kehittymisen yleinen trendi Simcyp-simulaatioissa vastasi hyvin saatavilla olevaa kokeellista aineistoa. Simuloidut puhdistuman arvot olivat kuitenkin huomattavasti kokeellisia pienempiä, ja simuloitu interaktio huomattavasti kokeellista suurempi. Puutteellisen lasten farmakokinetiikkaa kuvaavan kliinisen aineiston vuoksi Simcypin suoriutumista ei voitu täysin validoida. Tässä työssä kehitetyllä IVIVE-menetelmällä ennustetut pediatrisen puhdistuman arvot olivat useimmiten onnistuneita. Hepatosyyteistä peräisin oleva in vitro -aineisto soveltui hieman mikrosomiaineistoa paremmin ekstrapolaatioiden lähtöarvoiksi. Onnistuminen aikuisekstrapolaatioissa ennusti hyvin onnistumista lapsilla, joten menetelmä sopii erityisen hyvin lääkekehitystyön vaiheeseen, jossa puhdistuma aikuisissa on jo määritetty, ennen ensimmäisiä pediatrisia tutkimuksia.
|
| Keyword(s): | maturation developmental pharmacokinetics pediatric drug research physiologically based pharmacokinetic modeling in vitro-in vivo extrapolation farmakokinetiikan kypsyminen lastenlääketutkimus fysiologiaan pohjautuva farmakokineettinen malli in vitro-in vivo ekstrapolaatio |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Pro Gradu Emilia Kamppari.pdf | 2.409Mb |
This item appears in the following Collection(s)
-
Faculty of Pharmacy [577]