Levodopan aiheuttamien dyskinesioiden nykyiset ja kehitteillä olevat hoitomuodot
| Title: | Levodopan aiheuttamien dyskinesioiden nykyiset ja kehitteillä olevat hoitomuodot |
| Author(s): | Nousiainen, Sini |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Pharmacy |
| Discipline: | Pharmacology |
| Language: | Finnish |
| Acceptance year: | 2016 |
| Abstract: |
Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease where dopaminergic neurons die in the substantia nigra pars compacta. Dopamine depletion induces typical parkinsonian motor symptoms which are treated by the golden standard medication levodopa and compounds enhancing the effect of levodopa. However in 4-6 years after the initiation of the chronic levodopa therapy abnormal involuntary movements (AIMs, also called levodopa-induced dyskinesia, LID) often develop and can notably worsen the quality of life. The most effective treatment for LID is deep brain stimulation (DBS), but as an invasive method its use is rare and not suitable for all patients. To date the only effective therapy for LID with marketing authorisation is amantadine. The disadvantage of amantadine is loss of efficacy which might appear less than a year after the initiation of medication.
The pathophysiology of LID is a diverse phenomenon and includes dysfunctions in several different neurotransmitter systems both in the basal ganglia and in surrounding brain areas. The role of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) in the pathophysiology of LID has been studied recently. Both nicotine and several nicotine-like agents have been shown to alleviate LID in preclinical studies and nicotine itself has been tested in a clinical phase II study as a potential LID medication. Of various different nAChR subtypes, the α7 receptor seems to be a potential option for future therapy of LID. It has been shown that α7 nAChR knock out mice display an increase in LID suggesting that this nicotinic receptor subtype has an inhibitory impact on the development of LID. Other studies have confirmed this view by showing that a selective α7 nAChR agonist (ABT-107) alleviates LID in primates and is neuroprotective for dopaminergic neurons in rats. Based on these observations, the aim of this study was to examine the effect of a novel α7 nAChR agonist (AZD0328) on LID in a 6-OHDA mouse model of Parkinson's disease.
C57BL/6J female mice (n=17) were injected unilaterally 6-OHDA solution (3 µg) into the right medial forebrain bundle (MFB). Degeneration of dopaminergic neurons was detected two weeks after the 6-OHDA injection by measuring the motor performance in rotating rod with accelerated speed and with amphetamine-induced rotametry (2.5 mg/kg, i.p.). In the beginning of the chronic treatment, levodopa (4.5 mg/kg, s.c.) was administered twice daily for four days and then continued once daily (from Mon to Sun) to the end of the experiments. Levodopa treatment had been ongoing for 10 days before the first testing of drug effects. The pretreatment (AZD0328 0.06, 0.19, 1.9 mg/kg or 0.9 % saline, s.c.) was given 30 minutes before levodopa. The study was conducted using a within subject design so that each mouse received all four treatments on four test days during three weeks. Mice were videorecorded for 1 minute 20, 40, 60, 80 and 100 minutes after the levodopa injection was given. After the last recording day mice were killed under anesthesia via perfusion fixation and brains were collected for immunohistochemical staining to measure the extent of degeneration of dopaminergic neurons.
54 % of mice who survived from surgery (13/17) were dyskinetic (n=7). AZD0328 alleviated axial dyskinesia statistically significantly 40 minutes after levodopa injection but the statistical analysis did not reveal which of the doses was the most effective. The pretreatment with AZD0328 did not affect orolingual or forepaw dyskinesia. A potential mechanism of AZD0328 in alleviating LID might be the desensitization of α7 nAChRs which would happen only at very low doses. This means that LID are only attenuated when receptors are temporarily activated and then immediately gradually inactivated. The doses used in this study might have only activated the α7 nAChRs which might explain why no clear alleviation of LID was observed. On the other hand, the acute treatment may also be insufficient to develop desensitization. Additional studies are needed to investigate the effects of chronic administration of AZD0328 on LID in mice.
Parkinsonin tauti on etenevä, hermostoa rappeuttava sairaus, joka johtuu pääasiallisesti dopamiinihermosolujen kuolemasta aivojen mustatumakkeessa. Dopamiinivaje aiheuttaa Parkinsonin taudille tyypilliset motoriset oireet, joiden hoidon kulmakivi on levodopa ja sen vaikutusta tehostavat lääkeaineet. Pitkäaikainen levodopahoito aiheuttaa usein noin 4-6 vuoden kuluttua hoidon aloituksesta tahdosta riippumattomia liikkeitä eli dyskinesioita (engl. levodopa-induced dyskinesia, LID), jotka heikentävät merkittävästi hoidosta saatavaa hyötyä. Tehokkain hoito LIDoireisiin on aivojen syvien osien sähköinen stimulaatio, mutta invasiivisena menetelmänä sen käyttö on rajattua. Tällä hetkellä ainoa myyntiluvallinen lääkevalmiste LID-oireisiin on amantadiini, jonka teho saattaa tosin heikentyä osalla potilaista jopa alle vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta.
LID-oireiden patofysiologia on hyvin monimuotoinen ja käsittää useiden eri hermovälittäjäainejärjestelmien toimintahäiriötä niin tyvitumakkeiden ympärillä kuin niiden ulkopuolella. Kolinergiseen järjestelmään kuuluvista nikotiinireseptoreista on tehty useita tutkimuksia, joissa niillä on havaittu olevan merkitystä LID-oireiden kehittymisessä. Nikotiinin kuin myös useiden sen kaltaisten yhdisteiden on havaittu vähentävän LID-oireita prekliinisissä tutkimuksissa, joista nikotiinia on tutkittu myös kliinisessä faasi II -vaiheen tutkimuksessa. Erilaisista nikotiinireseptorialayksiköistä muun muassa α7-reseptori vaikuttaa potentiaaliselta LID-oireiden hoidon kohteelta. On havaittu, että α7-reseptorin suhteen poistogeenisillä hiirillä LID-oireet lisääntyvät, mikä viittaa α7-reseptorin LID-oireilta suojaavaan vaikutukseen. Tätä käsitystä vahvistavat tutkimukset α7-nikotiinireseptoriagonistilla (ABT-107), jonka on havaittu suojaavan rottien dopamiinisoluja solutuholta ja todettu lievittävän LID-oireita apinoilla. Edellä mainittuihin havaintoihin perustuen tässä erikoistyössä tutkittiin uuden α7-nikotiinireseptoriagonistin (AZD0328) vaikutuksia LID-oireisiin hiirillä Parkinsonin taudin 6-hydroksidopamiini-(6-OHDA)-mallissa.
C57BL/6J-hiirikannan naarashiirille (n=17) injektioitiin 6-OHDA-liuosta (3 µg) oikean aivopuoliskon keskimmäiseen etuaivopunokseen (engl. medial forebrain bundle, MFB). Dopamiinihermosoluvaurion onnistumista testattiin motoriikkaa mittaavan testin (kiihtyvällä nopeudella pyörivä sauva) sekä amfetamiinilla (2,5 mg/kg, i.p.) aiheutetun pyörimiskäyttäytymiskokeen avulla kahden viikon kuluttua 6-OHDA-injektiosta. Krooninen levodopakäsittely (4,5 mg/kg, s.c.) toteutettiin neljänä ensimmäisenä päivänä kaksi kertaa päivässä, minkä jälkeen käsittelyä jatkettiin kerran päivässä, päivittäin (ma-su) lopetuspäivään asti. Ennen ensimmäistä koepäivää hiirille injektoitiin yhteensä 10 päivää levodopaa. Esikäsittely (AZD0328 0,06; 0,19; 1,9 mg/kg tai 0,9 % NaCl-liuos, s.c.) annettiin 30 min ennen levodopaa. Kukin eläin sai kaikkia tutkittavia annoksia (engl. within subject design) kolmen viikon aikana neljänä eri koepäivänä. Hiiriä videoitiin minuutin ajan aina 20, 40, 60, 80 ja 100 minuuttia levodopaannon jälkeen. Viimeisen videointipäivän jälkeen hiiret lopetettiin nukutuksessa perfuusiofiksaatiolla ja aivot otettiin talteen immunohistokemiallista värjäystä varten dopamiinihermosoluvaurion laajuuden määrittämiseksi.
Leikkauksesta elossa selvinneistä eläimistä (13/17) dyskinesioita oli 54 %:lla (n=7). AZD0328 vähensi tilastollisesti merkitsevästi vartalon dyskinesioita 40 minuutin kuluttua levodopainjektiosta, mutta tilastollinen analyysi ei osoittanut eroa lääkeaineen eri annosten välille. Lääkeainekäsittelyllä ei ollut vaikutusta kielen ja suun tai etutassun dyskinesioihin. AZD0328:n oletettu vaikutus välittynee nikotiinireseptoreiden epäherkistymisen kautta ja tämä tapahtunee vain hyvin pienellä annoksella. Tämä tarkoittaa, että LID-oireet mahdollisesti lievittyvät, kun reseptorit hetkellisesti aktivoituvat, mutta välittömästi asteittain inaktivoituvat. Tässä tutkimuksessa käytetyt annokset olivat mahdollisesti vain pääasiallisesti aktivoivia, eikä LID-oireiden kokonaisvaltaista lievittymistä havaittu. Toisaalta myös akuuttiannostelu oli mahdollisesti riittämätön aikaansaamaan epäherkistymistä. Lisätutkimuksia tarvitaankin AZD0328:n kroonisen annostelun vaikutuksista hiirien LID-oireisiin.
|
| Keyword(s): | 6-OHDA MFB AZD0328 nAChR Parkinson's disease levodopa-induced dyskinesia alpha7 agonist Parkinsonin tauti levodopan aiheuttamat dyskinesiat nikotiinireseptori alfa-7-agonisti |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Nousiainen Sini_PRO GRADU.pdf | 1.112Mb |
This item appears in the following Collection(s)
-
Faculty of Pharmacy [577]