Nanofibrillaarinen selluloosa-hydrogeelilääkeformulaatio ja kirurginen lanka Crohnin taudin hoidossa
| Title: | Nanofibrillaarinen selluloosa-hydrogeelilääkeformulaatio ja kirurginen lanka Crohnin taudin hoidossa |
| Author(s): | Kunnari, Mikko |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Pharmacy |
| Discipline: | Biopharmacy |
| Language: | Finnish |
| Acceptance year: | 2016 |
| Abstract: |
Crohn's disease is a type of inflammatory bowel disease. There are no treatment procedures that can cure Crohn's disease, but it is usually controllable with medicinal options. However 70 - 80 % of patients will require surgery and most undergo several during their life, due to weak local potency of drugs and disrupted recovery from surgical treatment. A better method of combined treatment, such as a drug releasing surgical suture, could improve the disease recovery process. One approach would be to coat a surgical suture with nanofibrillar cellulose (NFC) hydrogel containing the active drug ingredient within. NFC is biocompatible, biostable and it can be easily chemically modified. It displays pseudoplastic and thixotropic gel-like behavior in aqueous suspension in addition to high shear thinning properties under low and high shear rates. The shear-thinning behavior is particularly useful in a range of different coating applications. Furthermore, recent studies have shown the potential of NFC in controlled drug release.
The aim of this Master's thesis was to investigate the suitability of anionic NFC hydrogel for surgical suture coatings and controlled release applications. The structure of NFC hydrogel was modified with crosslinking cations (Fe3+, Al3+, Ca2+) and alginate. The diffusion studies were performed with two antibiotics, metronidazole and rifaximin together with FITC-dextrans (10 and 250 kDa). The surgical suture was coated with each type of hydrogels (n = 16). Furthermore, the suitability of suture drug formulation for controlled drug release was simulated with STELLA® modeling software.
It was shown that the NFC hydrogel structure was stiffened with the use of crosslinking cations; however similar results were not observed with the addition of alginate. Release profiles of model compounds were similar before and after NFC hydrogel crosslinking. At 6 days, 50 - 60 % of 10 kDa dextran (6 µg) was released. For 250 kDa dextran (6 µg) the released amount was 25 - 35 %. During the first 3 days of the diffusion study, all of metronidazole (20 µg) was released. Rifaximin samples were not obtained due to high adsorption to the container surfaces. The release profiles of metronidazole and 10 kDa dextran had linear correlation with square-root diffusion process. 250 kDa dextran followed a near zero-order kinetics after a few hours from the start. The coating was performed successfully with NFC hydrogels except for hydrogels with dextrans or without crosslinking. Metronidazole was predicted to release from the surgical suture almost instantly with STELLA® modeling software.
NFC hydrogel shows potential as a matrix for controlled drug release and the coating of surgical sutures. However, the manufacturing method of the NFC hydrogel could be improved with surface modifications of nanofibrils or with the choice of a drug or of its derivatives. With pharmacokinetic simulation models it is possible to predict and estimate different factors which affect drug release from the surgical suture. Furthermore, the simulation models can be used to estimate an effect in the treatment of Crohn's disease.
Tulehduksellisiin suolistosairauksiin lukeutuvaan Crohnin tautiin ei ole parantavaa hoitoa, mutta usein se on lääkkeillä hallittavissa. Kuitenkin 70 - 80 % potilaista joutuu läpikäymään ruoansulatuskanavan kirurgisen leikkauksen, monet useampaan kertaan elämänsä aikana. Syyksi epäillään muun muassa leikkausalueen normaalin paranemisen häiriintymistä yhdessä lääkeaineiden heikon paikallisen tehon kanssa. Yhdistämällä kirurgiseen lankaan lääkeaine, voitaisiin Crohnin taudista paranemiselle luoda paremmat edellytykset. Yksi keino tämän toteuttamiseen olisi kirurgisen langan päällystäminen lääkeainetta sisältävällä nanofibrilliselluloosa(NFC)-hydrogeelillä. NFC on ominaisuuksiltaan kemiallisesti helposti muokattava, bioyhteensopiva ja stabiili fysiologisissa olosuhteissa. Se muodostaa pseudoplastisia ja tiksotrooppisia fysikaalisia geelejä vedessä jo pienillä selluloosapitoisuuksilla. NFC-hydrogeeleillä on havaittu leikkausohenevuus sekä alhaisilla että korkeilla leikkausvoimilla, joka on erittäin tärkeä ominaisuus erilaisten pintojen päällystämisessä. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet NFC:n sopivan lääkeainetta kontrolloidusti vapauttavaksi matriksiksi.
Pro gradu -tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia anionisen NFC-hydrogeelin soveltuvuutta kirurgisen langan päällystämiseen ja lääkeainetta vapauttavaksi matriksiksi muokkaamalla hydrogeelin rakennetta ristisitomalla Fe3+-, Al3+- ja Ca2+-ioneilla sekä alginaatilla. Hydrogeelin soveltuvuutta lääkeaineen kontrolloituun vapauttamiseen tutkittiin kahdella antibiootilla, metronidatsolilla ja rifaksimiinilla sekä FITC-dekstraaneilla (10 ja 250 kDa). Kirurgisen langan päällystämistä kokeiltiin kaikilla käytetyillä hydrogeelilaaduilla (n = 16). Lisäksi lankalääkeaineformulaation soveltuvuutta lääkeaineen kontrolloituun vapauttamiseen simulaatiomallinnettiin STELLA®-ohjelman avulla.
Kaikilla ristisidoksen muodostajilla paitsi alginaatilla saatiin jäykistettyä NFC-hydrogeelin rakennetta. Kationilla tapahtuva ristisidonta ei juurikaan muuttanut malliyhdisteiden vapautumisprofiilia verrattaessa sitä ristisitomattomaan hydrogeeliin. 6 vrk:n aikana 10 kDa dekstraanista (6 µg) vapautui 50 - 60 % ja 250 kDa dekstaanista (6 µg) 25 - 35 %. Metronidatsoli (20 mg) vapautui kokonaan kolmen vrk:n kuluessa. Rifaksimiinista ei saatu tuloksia (adsorptio pintoihin). Metronidatsolin ja 10 kDa dekstraanin vapautumisprofiilit noudattivat diffuusiolle tyypillistä neliöjuuriaikakaavaa. 250 kDa dekstraanin vapautuminen noudatti lähes nollannen kertaluvun vapautumista muutaman tunnin kuluttua kokeen aloittamisesta. Kirurgisen langan päällystäminen onnistui pääosin kaikilla muilla hydrogeelilaaduilla paitsi ristisitomattomalla ja FITC-dekstraania sisältävillä. STELLA®-simulaatiomalli ennusti metronidatsolin vapautuvan kirurgisesta langasta lähes välittömästä.
NFC-hydrogeeli on potentiaalinen materiaali lääkeaineiden kontrolloituun vapauttamiseen ja kirurgisen langan päällystämiseen. Kuitenkin näihin ominaisuuksiin tulisi vielä vaikuttaa NFC-hydrogeelin valmistusmenetelmällä, nanofibrillien pinnanmuokkauksella tai lääkeaineen tai sen johdannaisten valinnalla. Farmakokineettisillä simulaatiomalleilla on mahdollista sekä ennustaa että arvioida eri tekijöiden vaikutusta lääkeaineen vapautumiseen lankalääkeaineformulaatiosta. Lisäksi simulaatiomalleilla voidaan arvioida vaikutusta Crohnin taudin hoidossa.
|
| Keyword(s): | nanofibrillar cellulose hydrogel crosslinking controlled release Crohn's disease surgical suture coating pharmacokinetic modeling nanofibrillaarinen selluloosa hydrogeeli ristisitominen hallittu vapautuminen Crohnin tauti kirurginen lanka päällystäminen farmakokineettinen mallinnus |
Files in this item
| Files | Size | Format | View | Description |
|---|---|---|---|---|
| Gradu_Kunnari_Mika_2016.pdf | 1.701Mb |
This item appears in the following Collection(s)
-
Faculty of Pharmacy [577]