Järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus ja meta-analyysi TNF-salpaajien tehosta ja turvallisuudesta nivelreuman hoidossa
| Title: | Järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus ja meta-analyysi TNF-salpaajien tehosta ja turvallisuudesta nivelreuman hoidossa |
| Author(s): | Aaltonen, Kalle |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Pharmacy |
| Discipline: | Social Pharmacy |
| Language: | Finnish |
| Acceptance year: | 2010 |
| Abstract: |
Rheumatoid arthritis is an inflammatory autoimmune disease with prevalence of 0,8 per cent of Finnish people. Rheumatoid arthritis may lead to immobility and premature death. Treatment of Rheumatoid Arthritis includes disease modifying anti-rheumatic drugs and surgery. TNF-blockers are efficacious new drugs, which halt the progression of joint destruction caused by inflammation. The first TNF-blocker to receive permission of the national agency for medicines was Infliximab in 1999. Since then Infliximab has been followed by Etanercept, Adalimumab, Golimumab and Certolizumab. TNF-blockers have been found to be more efficacious than placebo in both clinical trials and register studies. In addition they are considered to be safe enough for clinical use despite the increased risk for tuberculosis and certain cancers. The number of patients annually treated with TNF-blockers in Finland increased threefold between 2004 and 2008. In 2008 the medication costs per patient were 11 669€ for Etanercept and 13 074€ for adalimumab. Systematic literature review is a study, which searches, identifies and combines individual studies. Usually Systematic reviews include a meta-analysis, which uses statistical methods to combine the results of the studies. Meta-analysis aims for increasing power and generalisibility of the studies and reducing the potential bias in individual studies. In order not to introduce bias by itself the systematic review must be done following the methods approved by the scientific community. In addition the process must be documented in detail. Following a predefined search strategy the systematic literature search found 5308 references. After a process involving the evaluation of the patients, intervention, control, outcomes, study design and the risk of bias 27 studies were selected to be included in the systematic review and meta-analysis. Of the included studies, nine had adalimumab, six had etanercept, five had infliximab, four had golimumab and three certolizumab as intervention. TNF-blocker was used either alone or in combination with methotrexate whereas control was either placebo or methotrexate. Altogether, there were 11 533 patients in the intervention group and 9027 in the control group. The results of the meta-analysis indicate reveal that the patients treated with TNF-blockers are twice as likely to reach a 20 % increase on ACR criteria compared to control patients. The likelihood to reach improvements of 50 and 70 % was 3 and 3.5 times higher, respectively. There were no statistically significant differences in efficacy between individual TNFblockers. Increasing the dosage of a TNF-blocker did not increase efficacy. However, combination of TNF-blocker and methotrexate was superior to monotreatment of TNF-blocker without increasing the likelihood of discontinuation of treatment. There were no statistically significant differences between the efficacy of TNF-blocker monotherapy and methotrexate. Adalimumab, infliximab and certolizumab lead more often to treatment discontinuation compared to etanercept and golimumab, which do not differ from control. This systematic review probably found all studies that investigated the efficacy of TNF-blockers in a randomized controlled trial. Study selection and evaluation were based on widely accepted methods. This study has two weaknesses. Firstly, literature search and study selection and evaluation were done only by a single researcher. Secondly, unpublished studies and study results were not actively obtained outside electronic databases.
Nivelreuma on tulehduksellinen autoimmuunisairaus, jota sairastaa 0,8 % suomalaisista. Nivelreumaa hoidetaan tulehdusreaktiota muuntelevilla lääkeaineilla sekä kirurgisilla toimenpiteillä. TNF-salpaajat ovat tehokkaita uusia lääkkeitä, jotka hidastavat nivelvaurioon johtavan tulehdusreaktion etenemistä. Infliksimabi sai ensimmäisenä TNF-salpaajana myyntiluvan vuonna 1999, jonka jälkeen markkinoille ovat tulleet myös etanersepti, adalimumabi, golimumabi sekä sertolitsumabi. TNF-salpaajien on jo aiemmissa interventio- että rekisteritutkimuksissa todettu olevan lumelääkettä tehokkaampia. Lisäksi niiden katsotaan olevan riittävän turvallisia kliiniseen käyttöön tuberkuloosin ja joidenkin syöpätyyppien lisääntyneestä ilmenemisestä huolimatta. TNF-salpaajien käyttäjämäärä ja kustannukset Suomessa kolminkertaistuivat vuosin 2004 ja 2008 välisenä aikana. Vuonna 2008 etanerseptin lääkekustannukset olivat 11 669 € ja adalimumabin 13 074 € potilasta kohden. Etukäteissuunnitelman mukaisesti toteutetulla järjestelmällisellä kirjallisuushaulla löydettiin 5308 kirjallisuusviitettä. Potilasjoukon, interventioiden, kontrollin, päätetapahtumien, tutkimusasetelman sekä systemaattisen harhan perusteella tehdyn kaksivaiheisen karsinnan jälkeen 27 alkuperäistutkimusta valittiin mukaan järjestelmälliseen kirjallisuuskatsaukseen ja meta-analyysiin. Tutkimuksista yhdeksässä interventiona oli adalimumabi, kuudessa etanersepti, viidessä infliksimabi, neljässä golimumabi ja kolmessa sertolitsumabi. TNF-salpaajaa käytettiin eri annoksilla sekä yksin että yhdistelmänä metotreksaatin kanssa. Kontrollina tutkimuksissa oli joko lumelääke tai metotreksaatti. Yhteensä tutkimuksisten interventio- ja kontrolliryhmissä oli 11 533 potilasta, joista naisia oli 9027. Meta-analyysin tulokset paljastavat, että TNF-salpaajahoidolla saavutetaan ACR hoitovastekriteerien 20% parannus yli kaksi kertaa todennäköisemmin kuin kontrollilla. Merkittävän, 50 % parannuksen, saavuttivat TNF-salpaajalla hoidetut potilaat noin kolminkertaisella todennäköisyydellä kontrollipotilaisiin verrattuna. Hyvin merkittävässä hoitovasteessa, 70% parannuksessa, ero oli vieläkin suurempi TNF-salpaajan hyväksi. ACR 20, 50 ja 70 -hoitovastekriteerien saavuttamisessa ei ole suuria eroja lääkeaineiden välillä. Sertolitsumabin näennäisesti hyvä tehokkuus johtunee tutkimusasetelman eroista muiden lääkeaineiden tutkimuksiin verrattuna. TNF-salpaajan annoksen nosto ei lisää hoidon tehoa normaaliannokseen verrattuna. Sen sijaan metotreksaatin yhdistäminen hoitoon kasvattaa kliinisesti merkittävän ACR 50-hoitovasteen saavuttamisen todennäköisyyden 1,45-kertaiseksi ilman että hoidon keskeytyminen haittatapahtuman johdosta lisääntyy. TNF-salpaajahoito ei yksinään ole metotreksaattia tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi ACR 50 hoitovastekriteerillä mitattuna. Adalimumabi, infliksimabi ja sertolitsumabi aiheuttavat tilastollisesti merkitsevästi enemmän hoidon keskeytymiseen johtavia haittatapahtumia kuin etanersepti ja golimumabi. Kahden viimeksi mainitun käyttäjien riski saada hoidon keskeytymiseen johtava haittatapahtuma ei tilastollisesti merkitsevästi eroa kontrollista. Metotreksaatti on nivelreuman hoidon edullinen peruslääke, jolla saavutettiin meta-analyysissä sama hoitovaste kuin TNF-salpaajalla. Käyttämällä TNF-salpaajan ja metotreksaatin yhdistelmähoitoa saavutetaan parempi hoitovaste kuin kummallakaan yksinään lisäämättä haittatapahtumista johtuvie hoidon keskeytyksiä. Annoksen nostolla tai uudemmalla TNF-salpaajalla ei saavuteta parempaa tehokkuutta lisääntyneistä lääkekustannuksista huolimatta. Tämä järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus tavoitti todennäköisesti kaikki TNF-salpaajista nivelreuman hoidossa julkaistut satunnaistetut, kontrolloidut, kliiniset tutkimukset. Tutkimusten valinta ja arviointi sekä meta-analyysin laatiminen tehtiin tiedeyhteistön hyväksymiä menetelmiä noudattaen. Tutkimuksessa on kaksi heikkoutta. Ensinnäkin, kirjallisuuden karsinnan, arvionnin ja tiedonkeruun teki vain yksi tutkija. Reliabiliteetin parantamiseksi on suositeltavaa, että kaksi tutkijaa suorittaa kaikki työvaiheet itsenäisesti ja myöhemmin yhdistää havaintonsa. Toiseksi, julkaisematonta kirjallisuutta ei aktiivisesti haettu tietokantojen ulkopuolelta. Täydentäviä raportteja tutkimustuloksista ei myöskään pyydetty suoraan alkuperäistutkimusten tutkijoilta.
|
| Keyword(s): | meta-analysis rheumatoid arthritis TNF-blocker infliximab adalimumab golimumab certolizumab etanercept systematic reviews järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus meta-analyysi nivelreuma TNF-salpaaja infliksimabi etanersepti adalimumabi golimumabi sertolitsumabi |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Pro_Gradu_Aaltonen_Kalle_2010.pdf | 2.132Mb |
This item appears in the following Collection(s)
-
Faculty of Pharmacy [538]