Uudet bromityrosiinijohdannaiset ja niiden aktiivisuuden määrittäminen melanoomasoluja vastaan
| Title: | Uudet bromityrosiinijohdannaiset ja niiden aktiivisuuden määrittäminen melanoomasoluja vastaan |
| Author(s): | Tilli, Irene |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Pharmacy |
| Discipline: | Pharmaceutical Chemistry |
| Language: | Finnish |
| Acceptance year: | 2017 |
| Abstract: |
Melanoma is the most severe case of skin cancer and there is no curative treatment if it has progressed. Despite the recent advances in drug therapy tens of thousands of patients die of melanoma annually. There is still need for new antimelanoma drugs for which marine compounds are a potential source.
Halogens are common elements in drug molecules as they enhance their molecular properties. So far most of the halogenated drugs contain fluorine and/or chlorine but the role of bromine and iodine is probably growing in the future due to halogen bonding.
Bromotyrosines are originally isolated from Verongiida-order sponges but whether they are truly of bacterial origin is under controversy. All bromotyrosine compounds consist of brominated tyrosine and/or tyramine residues or their derivatives. Purpurealidin I is one of the newest bromotyrosine derivatives extracted from Pseudoceratina purpurea and it has shown activity against melanoma. In this study eight new purpurealidin I derivatives were synthesized following a successful route previously designed. All synthesized derivatives contained the original N-oxime structure which's stereochemistry was determined to be E by X-ray crystallography.
Cytotoxicity against A375 melanoma cells was determined for seven compounds synthesized here and for 15 compounds synthesized previously. All seven compounds and one previously synthesized purpurealidin I analog were active with CC50 values between 4,7 and 22,1 µM. The previously synthesized bromotyrosine derivative intermediates and aerophobin-1 analogs were not active. The selectivity of the active compounds was calculated by determining their CC50 value against Hs27 fibroblast cells. None of the compounds showed remarkable selectivity the most selective 2-pyridin containing derivative having four times better selectivity against melanoma.
The tyrosine part and N-oxime seem to be important parts to preserve while the tyramine part can be modified more freely and maintain the activity. Still more derivatives need to be synthesized and tested to confirm these observations. More data is also needed considering the selectivity of the compounds.
Melanooma on ihosyövän vakavin muoto, johon kuolee vuosittain kymmeniä tuhansia ihmisiä. Edenneeseen melanoomaan ei ole olemassa parantavaa hoitoa, vaikka lääkehoito onkin kehittynyt huimasti. Yksi potentiaalinen lähde uusille melanoomalääkkeille on merenelävät ja niiden sisältämät yhdisteet.
Halogeeneja, erityisesti klooria ja fluoria, on hyödynnetty paljon lääkekehityksessä parantamaan lääkeaineen ominaisuuksia ja noin viidesosa hyväksytyistä lääkeaineista sisältää jotakin halogeenia. Bromi ja jodi eivät toistaiseksi ole kovin yleisiä lääkemolekyyleissä, mutta halogeenisidoksen ansiosta niitä tullaan mahdollisesti hyödyntämään tulevaisuudessa enemmän.
Bromityrosiinit ovat pääosin Verongiida-lahkon merisienistä eristettyjä bromattuja tyrosiinin ja/tai tyramiinin sisältäviä yhdisteitä tai niiden johdannaisia, joiden todellinen alkuperä ei ole täysin selvillä. Purpurealidiini I on vuonna 2012 Pseudoceratina purpurea -merisienestä eristetty bromityrosiini, jolla on havaittu aktiivisuutta melanoomaa vastaan. Purpurealidiin I:lle on kehitetty toimiva synteesireitti, jonka pohjalta onnistuttiin syntetisoimaan kahdeksan uutta N-oksiimirakenteista johdannaista. N-oksiimin stereokemia vahvistettiin E-isomeeriksi röntgenkristallografialla.
Seitsemän syntetisoidun johdannaisen sytotoksisuus määritettiin A375-melanoomasolulinjaa vastaan, joista kaikki olivat aktiivisia CC50-arvojen ollessa 4,7-22,1 µM. Myös viidentoista aikaisemmin syntetisoidun yhdisteen sytotoksisuus määritettiin, joista bromityrosiinijohdannaisten välituotteet sekä aerofobiini-1-johdannaiset eivät olleet aktiivisia, mutta purpurealidiini I:n analogi oli. Aktiivisten yhdisteiden selektiivisyys määritettiin testaamalla ne Hs27-fibroblastisolulinjaa vastaan ja vertaamalla solulinjojen CC50-arvoja toisiinsa. Yksikään yhdisteistä ei ollut erityisen selektiivinen, mutta selektiivisin 2-pyridiinin sisältävä johdannainen oli neljä kertaa selektiivisempi melanoomaa vastaan.
Purpurealidiini I:tä vastaava tyrosiinipää sekä N-oksiimirakenne vaikuttaisivat olevan tärkeitä säilyttää aktiivisuuden kannalta, kun taas tyramiinipäähän voidaan vaihdella rakenteita enemmän. Lisää johdannaisia kuitenkin tarvitaan, jotta päätelmät voidaan vahvistaa ja etenkin selektiivisyyteen liittyen saataisiin lisää tietoa.
|
| Keyword(s): | purpurealidin I bromotyrosines melanoma cytotoxicity halogenated drugs N-oxime bromityrosiinit melanooma sytotoksisuus halogenoidut lääkeaineet N-oksiimi purpurealidiini I |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Pro_gradu_Irene_Tilli_2017.pdf | 1.623Mb |
This item appears in the following Collection(s)
-
Faculty of Pharmacy [524]