Polymer conjugation of drugs using polyethylene glycol and poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide]

Avhandlingen behandlar användningen av polymerkonjugering för att förändra biofarmaceutiska egenskaper hos både terapeutiska proteiner och småmolekylära läkemedel. Tyngdpunkten ligger på polyetylenglykol (PEG) och poly[N-(2-hydroxipropyl)metakrylamid] (PHPMA) men även andra polymerer tas upp. Både läkemedelsprodukter på marknaden och läkemedelskandidater i kliniska prövningar används som exempel när polymererna granskas. Materialet behandlas ur ett biofarmaceutiskt synsätt. I den experimentella delen syntetiseras och karakteriseras ett polymer-läkemedelskonjugat för behandlingen av äggstockscancer. Konjugatet består av en HPMA polymerkedja där anticancer läkemedlet gemcitabin är fäst via enzymatiskt nedbrytbara Gly-Phe-Leu-Gly länkar. Konjugatet förväntas målrikta sig både aktivt och passivt mot cancervävnad. Den utökade permeations och retentions effekten (på engelska: enhanced permeation and retention effect) hjälper till att passivt målsöka konjugatet medan fästa Fab' fragment från OV-TL16 monoklonala antikroppar förväntas aktivt kunna målsöka sampolymer konjugatet mot cancervävnad. In vitro cytotoxicitets studier av en PHPMA-gemcitabin sampolymer (utan aktiv målsökare) utfördes på de två humana äggstockscancer celllinjerna A2780S och A2780AD. IC50 värdena för konjugatet var 50,6 nM för A2780S och 14,3 nM för A2780AD. Motsvarande IC50 värden för obundet gemcitabin var 7,0 nM för A2780S och 3,9 nM för A2780AD. En preliminär in vivo effektivitets studie utfördes på möss med subkutana A2780AD tumörer. I studien kunde ett PHPMA-gemcitabin sampolymer konjugat som gavs intravenöst i en dos motsvarande 15 mg/kg gemcitabin minska tumörvolymen med 50 %. Denna dosering orsakade endast en mindre viktminskning.