CYP2C19 Inhibition Lasts for more than 72 Hours after High-Dose Esomeprazole : Estimation of CYP2C19 Half-Life Using Pantoprazole as an in Vivo Probe

Protonipumpun estäjä omepratsolin S-isomeerin, esomepratsolin, on in vitro-tutkimuksissa osoitettu olevan lääkeaineiden metaboliaan osallistuvan sytokromi P450 CYP2C19-entsyymin mekanismiperustainen inhibiittori. CYP2C19 osallistuu maksassa lukuisten kliinisesti laajassa käytössä olevien lääkkeiden, kuten protonipumpun estäjien sekä klopidogreelin aineenvaihduntaan. Tässä tutkimuksessa selvitettiin esomepratsolin mahdollista vaikutusta CYP2C19-, CYP3A4- ja CYP1A2-entsyymien toimintaan ihmisillä. Protonipumpun estäjä pantopratsolia käytettiin uutena CYP2C19:n in vivo mallilääkkeenä ja jo aiemmin validoituja midatsolaamia CYP3A4:n ja kofeiinia CYP1A2:n mallilääkkeinä. Lisäksi CYP2C19:n entsyymiaktiivisuuden palautumista tutkimalla arvioitiin CYP2C19 entsyymin puoliintumisaika in vivo. Viisi-vaiheiseen tutkimukseen osallistui 10 vapaaehtoista ja tervettä koehenkilöä, jotka saivat seitsemän päivän esilääkitysjakson aikana 80 mg esomepratsolia kahdesti päivässsä. Tutkimusvaiheissa tutkittavat saivat sekä ennen että yksi, 25, 49 ja 73 tuntia esilääkityksen jälkeen 20 mg pantopratsolia, 50 mg kofeiinia sekä 0.5 mg midatsolaamia. Esomepratsoli kohotti altistusta (R)-pantopratsolille suurimmillaan 5-kertaiseksi ja altistuksen kohoaminen kesti yli 72 tuntia. Tämä viittaa esomepratsolista aiheuttamaan CYP2C19:n voimakkaaseen mekanismiperustaiseen inhibitioon. Esomepratsolin vaikutus CYP3A4:n toimintaan oli vähäinen ja CYP1A2:n toiminnassa ei havaittu tilastollisesti merkittävää muutosta. CYP2C19:n puoliintumisajaksi arvioitiin 46 tuntia käyttäen hyväksi pantopratsolin oraalisen puhdistuman palautumista. Tuloksia voidaan hyödyntää tulevissa CYP2C19:n farmakokineettisissä mallinnuksissa sekä ennustettaessa entsyymi-inhibitiota tai -induktiota in vitro -tutkimusten perusteella. Esomepratsolin aiheuttaman kliinisesti merkittävän voimakkaan ja pitkäkestoisen inhibitiovaikutuksen vuoksi tulee CYP2C19:n kautta metaboloituvien lääkkeiden samanaikaista käyttöä harkita kriittisesti. Kyseisten lääkkeiden veripitoisuuksissa on odotettavissa muutoksia vähintään 3-4 päivän ajan esomepratsolihoidon lopettamisesta.