Skip to main content
Login | Suomeksi | På svenska | In English

CYP2C19 Inhibition Lasts for more than 72 Hours after High-Dose Esomeprazole : Estimation of CYP2C19 Half-Life Using Pantoprazole as an in Vivo Probe

Show simple item record

dc.date.accessioned 2018-05-17T10:09:43Z
dc.date.available 2020-05-15T21:00:12Z
dc.date.issued 2018-05-17
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/123456789/18019
dc.title CYP2C19 Inhibition Lasts for more than 72 Hours after High-Dose Esomeprazole : Estimation of CYP2C19 Half-Life Using Pantoprazole as an in Vivo Probe en
ethesis.discipline Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy en
ethesis.discipline Kliininen farmakologia ja lääkehoito fi
ethesis.discipline Klinisk farmakologi och läkemedelsbehandling sv
ethesis.discipline.URI http://data.hulib.helsinki.fi/id/1ebce7f8-4a83-4f1f-8805-19f9a2e3c425
ethesis.faculty Lääketieteellinen tiedekunta fi
ethesis.faculty Faculty of Medicine en
ethesis.faculty Medicinska fakulteten sv
ethesis.faculty.URI http://data.hulib.helsinki.fi/id/a4d5aaa2-b5aa-41a7-ba4c-e5e0df7a902d
ethesis.university.URI http://data.hulib.helsinki.fi/id/50ae46d8-7ba9-4821-877c-c994c78b0d97
ethesis.university Helsingin yliopisto fi
ethesis.university University of Helsinki en
ethesis.university Helsingfors universitet sv
dct.creator Kaartinen, Taavi
dct.issued 2018
dct.language.ISO639-2 eng
dct.abstract Protonipumpun estäjä omepratsolin S-isomeerin, esomepratsolin, on in vitro-tutkimuksissa osoitettu olevan lääkeaineiden metaboliaan osallistuvan sytokromi P450 CYP2C19-entsyymin mekanismiperustainen inhibiittori. CYP2C19 osallistuu maksassa lukuisten kliinisesti laajassa käytössä olevien lääkkeiden, kuten protonipumpun estäjien sekä klopidogreelin aineenvaihduntaan. Tässä tutkimuksessa selvitettiin esomepratsolin mahdollista vaikutusta CYP2C19-, CYP3A4- ja CYP1A2-entsyymien toimintaan ihmisillä. Protonipumpun estäjä pantopratsolia käytettiin uutena CYP2C19:n in vivo mallilääkkeenä ja jo aiemmin validoituja midatsolaamia CYP3A4:n ja kofeiinia CYP1A2:n mallilääkkeinä. Lisäksi CYP2C19:n entsyymiaktiivisuuden palautumista tutkimalla arvioitiin CYP2C19 entsyymin puoliintumisaika in vivo. Viisi-vaiheiseen tutkimukseen osallistui 10 vapaaehtoista ja tervettä koehenkilöä, jotka saivat seitsemän päivän esilääkitysjakson aikana 80 mg esomepratsolia kahdesti päivässsä. Tutkimusvaiheissa tutkittavat saivat sekä ennen että yksi, 25, 49 ja 73 tuntia esilääkityksen jälkeen 20 mg pantopratsolia, 50 mg kofeiinia sekä 0.5 mg midatsolaamia. Esomepratsoli kohotti altistusta (R)-pantopratsolille suurimmillaan 5-kertaiseksi ja altistuksen kohoaminen kesti yli 72 tuntia. Tämä viittaa esomepratsolista aiheuttamaan CYP2C19:n voimakkaaseen mekanismiperustaiseen inhibitioon. Esomepratsolin vaikutus CYP3A4:n toimintaan oli vähäinen ja CYP1A2:n toiminnassa ei havaittu tilastollisesti merkittävää muutosta. CYP2C19:n puoliintumisajaksi arvioitiin 46 tuntia käyttäen hyväksi pantopratsolin oraalisen puhdistuman palautumista. Tuloksia voidaan hyödyntää tulevissa CYP2C19:n farmakokineettisissä mallinnuksissa sekä ennustettaessa entsyymi-inhibitiota tai -induktiota in vitro -tutkimusten perusteella. Esomepratsolin aiheuttaman kliinisesti merkittävän voimakkaan ja pitkäkestoisen inhibitiovaikutuksen vuoksi tulee CYP2C19:n kautta metaboloituvien lääkkeiden samanaikaista käyttöä harkita kriittisesti. Kyseisten lääkkeiden veripitoisuuksissa on odotettavissa muutoksia vähintään 3-4 päivän ajan esomepratsolihoidon lopettamisesta. fi
dct.abstract In vitro studies have shown that esomeprazole, the S-isomer of omeprazole, is a metabolism dependent inhibitor (MDI) of cytochrome P450 2C19, an essential drug-metabolizing enzyme. In this study, we characterized the effects of esomeprazole in vivo on CYP2C19, 3A4, and 1A2 using pantoprazole, midazolam, and caffeine, respectively, as probe drugs. In addition, we estimated the half-life of CYP2C19 by observing its recovering activity after inhibition. In a 5-phase study 10 healthy volunteers were administered 20 mg pantoprazole, 50 mg caffeine and 0.5 mg midazolam before and 1, 25, 49 and 73 hours after a 7 day pretreatment with 80mg esomeprazole twice daily. Esomeprazole increased the (R)-pantoprazole’s exposure up to 5-fold and the significant increase lasted at least 72 hours, which suggests strong MDI of CYP2C19. Esomeprazole had a minor effect on CYP3A4 and no effect on CYP1A2. The turnover half-life of CYP2C19 was estimated to be 46 hours. This estimation will be useful in the future for in vitro-in vivo extrapolations and physiologically based pharmacokinetic modeling of CYP2C19. Concomitant use of drugs metabolized by CYP2C19 should be considered cautiously because of the clinically relevant strong and prolonged inhibition of CYP2C19 by esomeprazole. Alterations in exposures to drugs metabolized by CYP2C19 are expected after discontinuation of esomeprazole treatment for at least 3-4 days. en
dct.subject CYP2C19
dct.subject CYP3A4
dct.subject CYP1A2
dct.subject Cytochrome P-450 en
dct.subject Proton Pump Inhibitors en
dct.subject Pharmacokinetics en
dct.subject Drug Interactions en
dct.subject sytokromi P450 fi
dct.subject protonipumpun estäjä fi
dct.subject esomepratsoli fi
dct.subject pantopratsoli fi
dct.subject midatsolaami fi
dct.subject kofeiini fi
dct.subject farmakokinetiikka fi
dct.subject lääkeaineinteraktio fi
dct.subject puoliintumisaika fi
dct.subject metabolia fi
dct.subject altistus fi
dct.language en
ethesis.language.URI http://data.hulib.helsinki.fi/id/languages/eng
ethesis.language englanti fi
ethesis.language English en
ethesis.language engelska sv
ethesis.supervisor Backman, Janne
ethesis.thesistype pro gradu -tutkielmat fi
ethesis.thesistype master's thesis en
ethesis.thesistype pro gradu-avhandlingar sv
ethesis.thesistype.URI http://data.hulib.helsinki.fi/id/thesistypes/mastersthesis
ethesis.thesistype.URI http://data.hulib.helsinki.fi/id/thesistypes/mastersthesis
dct.identifier.ethesis E-thesisID:cb59610e-c180-428e-a123-b361100ebeb9
ethesis.degreeprogram Lääketieteen koulutusohjelma fi
ethesis.degreeprogram Medical curriculum en
ethesis.degreeprogram Medicinska utbildningsprogrammet sv
ethesis.degreeprogram.URI http://data.hulib.helsinki.fi/id/767842ad-05d0-4813-84df-c487f341f1ca
ethesis-internal.timestamp.reviewStep 2018-05-11 11:41:13:935
dct.identifier.urn URN:NBN:fi:hulib-201805171977
dc.type.dcmitype Text
ethesis.discipline.med Kliininen farmakologia ja lääkehoito fi

Files in this item

Files Size Format View
Tutkielma_TaaviKaartinen_2018.pdf 566.5Kb PDF

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record