Browsing by Subject "http://www.yso.fi/onto/mesh/D041721"
Now showing items 1-2 of 2
-
(2019)Modeling congenital hyperinsulinism with patient stem cell derived β cells Congenital hyperinsulinism (CHI), caused by mutations in the KATP -channel encoding genes (KATPHI), is a potentially life-threatening disorder of the beta cells. We aimed to create a model of KATPHI based on patient iPSC derived beta-like cells (BLCs) to allow future studies for improved management of KATPHI. Cells were derived from a patient with a homozygous ABCC8V187D -mutation, leading to loss of KATP -channel membrane expression due to loss of the SUR1 subunit, causing diazoxide unresponsive diffuse CHI. The mutation was corrected with CRISPR/Cas9 to enable controlled studies with isogenic cells. Quantification of the in vitro differentiated endocrine populations showed increased differentiation to beta- and delta cells in the SUR1-mutants. The proliferation of insulin positive cells was also increased in the SUR1-mutants. The SUR1-mutant BLCs secreted more insulin and did not respond to KATP -channel acting drugs in vitro. Mice carrying implants of SUR1-mutant islet-like clusters developed hyperinsulinemic hypoglycemia and their grafts failed to shut down insulin secretion during hypoglycemia. In conclusion, we have created a model of KATPHI in vitro and in humanized mice allowing study of pathophysiology and management of KATPHI.
-
(2018)APECED eli autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidiaasi-ektodermidystrofia on suomalaiseen tautiperimään kuuluva harvinainen perinnöllinen sairaus, jonka oireita ovat suun krooninen hiivatulehdus ja useat autoimmuunisairaudet. Lisäksi APECED-potilailla on tutkimuksissa havaittu useita elimistön entsyymejä vastaan toimivia autovasta-aineita verenkierrossaan. Esimerkiksi suolistoon ja mielialaan vaikuttavan serotoniinin aineenvaihdunnan kannalta tärkeitä entsyymejä, aromaatinen L-aminohappodekarboksylaasi (AADC) ja tryptofaanihydroksylaasi (TPH), kohtaan on löydetty vasta-aineita APECED-potilailta. Aiemmissa tutkimuksissa nämä vasta-aineet on liitetty myös suoliston enteroendokriinisolujen puuttumiseen, jotka normaalisti tuottavat suolistossa noin 95% koko elimistön serotoniinista ja yleisen käsityksen vastaisesti vain pieni osa tuotetaan keskushermostossa. Tässä tutkimuksessa keskityimme APECED-potilaiden suolisto- ja mielialaoireisiin. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää potilaiden veren serotoniinin, serotoniiniaineenvaihdunnan entsyymien sekä AADC- ja TPH-autovasta-aineiden pitoisuuksien välistä yhteyttä suolisto- ja mielialaoireisiin. Tutkimukseen osallistui 37 suomalaista APECED-potilasta potilasyhdistyksen kautta. Verinäytteet kerättiin potilailta heidän noudatettuaan vuorokauden ajan vähäserotoniinista ruokavaliota. Samassa yhteydessä potilaita pyydettiin täyttämään oirekysely, jossa kartoitettiin masennusoireita sekä vaikeaa ummetusta ja ripulia. Potilaista 26 suoritti molemmat tutkimuksen osat. Verinäytteiden vasta-ainetasot mitattiin ELISA-menetelmällä omassa laboratoriossamme. Serotoniinin ja kahdentoista muun serotoniiniaineenvaihdunnan metaboliitin tasot tutkittiin massaspektrometrialla yhteistyökumppanimme professori Oefnerin laboratoriossa (Institut für Funktionelle Genomik) Regensburgin yliopistossa Saksassa. Yhteistyössä professori Petri Auvisen tutkimusryhmän kanssa analysoitiin aiemmin potilaista kerättyjen ulostenäytteiden mikrobiomi. Tutkimuksen tuloksena havaitsimme tilastollisesti merkittävän yhteyden APECED-potilaiden matalien serotoniinitasojen ja veren TPH-autovasta-aineiden välillä. Lisäksi veren mataliin serotoniinitasoihin liittyi myös enemmän potilaiden kokemaa ummetusta. Masennusoireilla sekä AADC-autovasta-aineilla emme havainneet selkeää yhteyttä muihin muuttujiin. APECED-potilaiden suolistobakteereissa oli yliedustettuina Shigella- ja Escherichia- ryhmien bakteereita. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että APECED-potilailla serotoniinitasot ovat normaalia matalammat johtuen enteroendokriinisolujen puuttumisesta ja tämä on yhteydessä sekä ummetusoireisiin että TPH-autovasta-aineiden esiintymiseen. Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa osoitettiin yhteys matalien serotoniinitasojen ja vaikeiden ummetusoireiden välillä APECED-potilailla. Myös suoliston mikrobiomilla on osoitettu olevan vaikutus serotoniiniaineenvaihduntaan.
Now showing items 1-2 of 2