Skip to main content
Login | Suomeksi | På svenska | In English

Neurobiologiset mekanismit ketamiinin masennuslääkevaikutuksen taustalla

Show full item record

Title: Neurobiologiset mekanismit ketamiinin masennuslääkevaikutuksen taustalla
Author(s): Molari, Joonas
Contributor: University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Faculty of Pharmacy
Discipline: Pharmacology
Degree program: none
Specialisation: none
Language: Finnish
Acceptance year: 2018
Abstract:
Masennuksen entistä parempien hoitokeinojen kehittämiselle on ilmeinen tarve. Perinteisten masennuslääkkeiden teho ilmenee vasta useiden viikkojen viiveellä. Uutta kehitystä masennuksen hoitomuotoihin on tuonut glutamatergisen NMDA-reseptorin antagonisti, ketamiini, joka lievittää masennusoireita jo tunneissa annostelusta. Ketamiinin masennuslääkevaikutuksen taustalla olevien mekanismien selvittäminen voisi mahdollistaa entistä tehokkaampien masennuslääkkeiden kehitystä. Ketamiinin masennuslääkevaikutuksen tärkeäksi molekyylitason välittäjäksi epäillään TrkB tyrosiinikinaasireseptorin aktivoitumista, joka käynnistää hermoyhteyksien muovautuvuuskykyä sääteleviä signaalireittejä. Toistaiseksi annosteluajankohdan vaikutusta ketamiinin masennuslääkevasteeseen ei ole selvitetty. Tämän erikoistyön ensisijaisena tavoitteena oli kartoittaa ketamiinin indusoiman neuroplastisuuden ja uni-valverytmin mahdollista yhteyttä. Ketamiinin (200 tai 50 mg/kg, i.p.) vaikutuksia tarkasteltiin C57BL/6J–hiirikannassa vuorokauden valoisana (hiiren inaktiivinen vaihe) ja pimeänä (hiiren aktiivinen vaihe) ajankohtana. Vuorokaudenajalla ei ollut merkitsevää vaikutusta tutkituissa TrkB-signalointiin liittyvissä kohteissa (pTrkBTyr816, pGSK3βSer9, p-p70S6KTyr421/Ser424 ja p-p44/42MAPKThr202/Tyr204) etuaivokuoressa Western blot –menetelmällä tutkittuna. Ketamiini lisäsi annosriippuvaisesti GSK3βSer9:n ja p70S6KTyr421/Ser424:n sekä vähensi p44/42MAPKThr202/Tyr204:n aminohappotähteiden fosforylaatiota 30 minuutin kohdalla annostelusta kummassakin vuorokausivaiheessa. Ketamiini (200 mg/kg, i.p.) myös alensi hiiren lopetusverestä mitattua glukoosin pitoisuutta. Työssä tutkittiin seuraavaksi, lisääntyykö TrkB:n käynnistämien signaalireittien aktiivisuus hypoglykemiassa hiirillä. Detemirinsuliinilla (6 IU/kg, i.p.) indusoitu hypoglykemia ei aiheuttanut muutoksia tutkittujen kohteiden fosforylaatiossa 60 minuutin kohdalla annostelusta. Tulokset tukevat käsitystä ketamiinin nopeasta ja annosriippuvaisesta neuroplastisuutta indusoivasta vaikutuksesta. Hypoglykemian mahdollista roolia ketamiinin neurofarmakologiassa on syytä tutkia lisää.
Currently, there is an undeniable need for more effective treatments of depression. The efficacy of traditional antidepressant drugs becomes apparent after multiple weeks of treatment. New advancements in depression treatments have been made, as glutamatergic NMDA-receptor antagonist ketamine is seen to ameliorate symptoms rapidly, even only hours after drug administration. Understanding ketamine’s mechanism of action as an antidepressant could enable the development of more effective antidepressant drugs. The critical molecular level component in ketamine’s antidepressant effect is considered to be the activation of TrkB tyrosine receptor kinase B, which subsequently leads to the initiation of signaling pathways, which regulate synaptic plasticity. So far, it has not been examined; whether there is a difference in ketamine’s antidepressant effect based on the dosing-time of day. The aim of the present study was to find out if there is a variation between ketamine’s effect on synaptic plasticity and the circadian phase in which the drug is administered. Ketamine’s (200 or 50 mg/kg, i.p.) effects were studied in C57BL/6J–mice during light phase (mouse’s inactive phase) and dark phase (mouse’s active phase) of the day. The phase of the day didn’t affect the activity of TrkB signaling in its related parts (pTrkBTyr816, pGSK3βSer9, p-p70S6KTyr421/Ser424 and p-p44/42MAPKThr202/Tyr204) in prefrontal cortex samples which were analysed in Western blot assay. Ketamine increased dose-dependently the phosphorylation of GSK3βSer9 and p70S6KTyr421/Ser424 as well as decreased p-p44/42MAPKThr202/Tyr204 at 30 minutes after drug administration in both phases of the day. Ketamine (200 mg/kg, i.p.) also lowered the glucose concentration measured from the trunk blood. To examine the effect of hypoglycemia on the activity of TrkB signaling another experiment was conducted. The hypoglycemia induced by insulin detemir (6 IU/kg, i.p.) didn’t affect any measured protein phosphorylation at 60 minutes after drug administration. The results of this study support the notion of ketamine’s rapid and dosedependent induction of neuroplasticity. The possible role of hypoglycemia in ketamine's neuropharmacology should be investigated in future studies.
Keyword(s): TrkB GSK3β depression ketamine neuroplasticity circadian rhythm hypoglycemia masennus ketamiini neuroplastisuus uni-valverytmi hypoglykemia


Files in this item

Files Size Format View
Pro Gradu_Molari.pdf 2.193Mb PDF

This item appears in the following Collection(s)

Show full item record