| dc.date.accessioned |
2018-10-30T14:33:48Z |
|
| dc.date.available |
2021-12-31T22:00:19Z |
|
| dc.date.issued |
2018-10-30 |
|
| dc.identifier.uri |
http://hdl.handle.net/123456789/21366 |
|
| dc.title |
Insights into co-amorphization : mechanisms and the effects of initial solid state form |
en |
| ethesis.discipline |
Teollisuusfarmasia |
fi |
| ethesis.discipline |
Industrial pharmacy |
en |
| ethesis.discipline |
Industriell farmaci |
sv |
| ethesis.discipline.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/far-7 |
|
| ethesis.department.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/9a2784ea-4d84-40d4-a651-895ae66a37ea |
|
| ethesis.department |
Farmasian tiedekunta |
fi |
| ethesis.department |
Faculty of Pharmacy |
en |
| ethesis.department |
Farmaceutiska fakulteten |
sv |
| ethesis.faculty |
Farmasian tiedekunta |
fi |
| ethesis.faculty |
Faculty of Pharmacy |
en |
| ethesis.faculty |
Farmaceutiska fakulteten |
sv |
| ethesis.faculty.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/9a2784ea-4d84-40d4-a651-895ae66a37ea |
|
| ethesis.university.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/50ae46d8-7ba9-4821-877c-c994c78b0d97 |
|
| ethesis.university |
Helsingfors universitet |
sv |
| ethesis.university |
University of Helsinki |
en |
| ethesis.university |
Helsingin yliopisto |
fi |
| dct.creator |
Myllymäki, Pilvi |
|
| dct.issued |
2018 |
|
| dct.language.ISO639-2 |
eng |
|
| dct.abstract |
Monet uudet lääkeaineet kuuluvat biofarmaseuttisen luokittelujärjestelmän (Biopharmaceutics Classification System, BCS) luokkaan II, mikä asettaa haasteita suun kautta annosteltavien lääkevalmisteiden kehitykselle ja lisää uusien liukoisuutta parantavien keinojen tarvetta. Heikosti vesiliukoisten lääkeaineiden liukoisuutta voidaan parantaa muuttamalla aine kiteisestä tilasta amorfiseen. Amorfinen tila ei kuitenkaan ole stabiili, vaan kiteytyy helposti takaisin kiteiseen muotoon. Koamorfinen muoto (co-amorphous form) on uusi ja lupaava tapa hidastaa takaisin kiteytymistä. Suhteellisen uusi keino muodostaa koamorfinen tila on yhdistää lääkeaine aminohapon kanssa.
Tässä tutkimuksessa koamorfisia näytteitä valmistettiin indometasiinin gamma-, alfa- tai amorfisesta muodosta ja tryptofaanista mekaanisesti jauhamalla ja kiinteän tilan muutoksia tutkittiin jauhamisen aikana. Tavoitteena oli tutkia indometasiinin kiinteän tilan muodon vaikutusta koamorfisen tilan muodostumiseen. Lisäksi eri analyysimenetelmiä vertailtiin koamorfisen tilan muodostumiseen tarvittavan ajan suhteen. Raman-spektroskopiaa ei ole käytetty aiemmissa koamorfiaa ja kiinteän tilan muutoksia käsittelevissä tutkimuksissa. Yksi menetelmän käyttöä rajoittava tekijä on amorfisen tilan taipumus fluoresenssiin. Tässä tutkimuksessa käytettiin aikaerotteista Raman-spektroskopiaa yhdessä röntgendiffraktometrin ja erottelevan pyyhkäisykalorimetrin (differential scanning calorimetry, DSC) kanssa tämän kaltaisten fluoresoivien näytteiden tutkimiseen.
Spektroskopiselle datalle tehdyn pääkomponenttianalyysin tuloksista voidaan todeta, että kolme eri systeemiä muuttuvat omaa reittiään kohti koamorfista tilaa siten, että lopussa niiden välillä ei ole eroja. Tulos viittaa siihen, ettei 60 minuutin jauhamisen aikana muodostuva koamorfinen tila ole riippuvainen lähtöaineena käytetyn indometasiinin kiinteän tilan muodosta. DSC osoittautui herkimmäksi menetelmäksi kiinteän tilan muutosten tutkimisessa. Perinteisen Raman-spektroskopian todettiin soveltuvan koamorfisen tilan muodostumisen tutkimiseen. Aikaerotteisen Raman-laitteiston ei kuitenkaan todettu tuovan lisäarvoa verrattuna perinteisellä Raman-laitteistolla mitattuun dataan. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että stabiileinta indometasiinin muotoa voidaan käyttää koamorfisen muodon valmistamiseen yhdessä tryptofaanin kanssa. Raman spektroskopia voisi olla käyttökelpoinen menetelmä amorfisen tilan muodostumisen tutkimiseen myös tuotantoprosessin aikana. |
fi |
| dct.abstract |
The majority of potential new chemical entities reaching drug development phase belong to Class II the Biopharmaceutics Classification System (BCS) which complicates formulation of orally administered drugs. Therefore, there is a need to develop methods to increase the solubility and dissolution rate. Transformation of a crystalline drug into its amorphous form can be used to enhance these properties of poorly water-soluble drugs. However, amorphous drugs are thermodynamically unstable and tend to recrystallize back to the crystalline form. Coamorphous forms are a new and promising method to stabilize amorphous form. A relatively new approach is to combine the active drug compound with an amino acid to form a coamorphous system.
In this study, co-amorphous systems were prepared from gamma, alpha or amorphous form of indomethacin (IND) and tryptophan (TRP) by ball milling. The solid-state changes during milling were investigated to obtain information about the co-amorphization process. The main objective was to investigate the effects of initial solid state of indomethacin on the formation pathways. In addition, different analytical methods were compared with respect to observed endpoints of the formation process. Raman spectroscopy has not been used in previous studies regarding solid state changes in co-amorphous forms. The presence of fluorescence in amorphous systems may have limited use of the method. A time-gated Raman setup together with X-ray powder diffraction and differential scanning calorimetry (DSC) was used to investigate this kind of potentially fluorescent system.
Principal component analysis of spectral data revealed that the three different binary systems had individual and direct pathways towards the same end points during milling. This indicates that the co-amorphous form formed after 60 minutes of ball milling is not dependent on the initial solid-state form of IND. Straight pathways also indicated direct transformation to the coamorphous form. DSC was found to be the most sensitive method to detect changes for the longest period during co-amorphization. Conventional Raman spectroscopy was found to be suitable for investigation of the co-amorphization process. However, time-gated Raman spectroscopy did not show significant advantages compared to conventional Raman data. This study revealed that the most stable form of IND could be used for production of co-amorphous form together with TRP. Raman spectroscopy could potentially be used for investigating coamorphization also as an in-process analytical method. |
en |
| dct.subject |
co-amorphous |
en |
| dct.subject |
indomethacin |
en |
| dct.subject |
solid-state |
en |
| dct.subject |
Raman spectroscopy |
en |
| dct.subject |
time-gated Raman spectroscopy |
en |
| dct.subject |
ko-amorfia |
fi |
| dct.subject |
indometasiini |
fi |
| dct.subject |
kiinteä tila |
fi |
| dct.subject |
Raman-spektroskopia |
fi |
| dct.subject |
aikaerotteinen Raman-spektroskopia |
fi |
| dct.language |
en |
|
| ethesis.language.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/languages/eng |
|
| ethesis.language |
English |
en |
| ethesis.language |
englanti |
fi |
| ethesis.language |
engelska |
sv |
| ethesis.supervisor |
Strachan, Clare |
|
| ethesis.supervisor |
Koskela, Jaana |
|
| ethesis.supervisor |
Lipiäinen, Tiina |
|
| ethesis.thesistype |
master's thesis |
en |
| ethesis.thesistype |
pro gradu -tutkielmat |
fi |
| ethesis.thesistype |
pro gradu -avhandlingar |
sv |
| ethesis.thesistype.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/thesistypes/mastersthesis |
|
| dct.identifier.ethesis |
E-thesisID:9d2c2d99-d4f2-4ca2-9836-1e2ff318effa |
|
| personal.identifier |
0123456789 |
und |
| studies.candidatedegree |
Helsingin yliopisto |
und |
| studies.candidatedegree.maturitytestlanguage |
suomi |
und |
| ethesis.principalprofessor |
Juppo, Anne |
|
| dct.identifier.urn |
URN:NBN:fi:hulib-201810303463 |
|
| dc.type.dcmitype |
Text |
|
| dct.alternative |
Katsaus koamorfisen tilan muodostumiseen : mekanismit ja lähtöaineen kiinteän tilan muodon vaikutukset |
fi |
| ethesis.facultystudyline |
none |
und |
| ethesis.mastersdegreeprogram |
none |
und |
