Meriperäiseen klavatadiini C -alkaloidiin perustuvien spirosyklisten yhdisteiden synteesi ja aktiivisuus melanoomasoluja vastaan
| Title: | Meriperäiseen klavatadiini C -alkaloidiin perustuvien spirosyklisten yhdisteiden synteesi ja aktiivisuus melanoomasoluja vastaan |
| Author(s): | Bruun, Tanja |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Faculty of Pharmacy |
| Discipline: | Pharmaceutical chemistry |
| Degree program: | none |
| Specialisation: | none |
| Language: | Finnish |
| Acceptance year: | 2018 |
| Abstract: |
Merieliöiden tuottamat bioaktiiviset yhdisteet ovat erinomainen inspiraation lähde uusien lääkeaineiden suunnittelussa. Useat merisienten tuottamat bromia sisältävät alkaloidit, bromityrosiinit, ovat aktiivisia syöpää vastaan ja osa näistä luonnonaineista sisältävät spirosyklisiä rakenteita. Spiroyhdisteet ovat lääkesuunnittelussa mielenkiintoisia rakenteita niiden luontaisen kolmiulotteisuuden ja uutuusarvon vuoksi.
Klavatadiini C on Suberea clavata -merisienestä eristetty bromia sisältävä spirosykloheksa-dienyyli-isoksatsoliinialkaloidi. Sen symmetrinen, spirosyklinen osa voidaan tulkita Pseudoceratina purpurea -merisienestä eristetyn purpurealidiini I:n avoketjuisten oksiimi-rakenteisten johdannaisten jäykistetyksi analogiksi. Aiemmin syntetisoidut purpurealidiini I:n johdannaiset ovat antaneet lupaavia tuloksia melanoomasoluja vastaan, jonka vuoksi syntetisoitiin kahdeksan spirosyklistä klavatadiini C -johdannaista aiemmin julkaistua synteesireittiä hyödyntäen.
Seitsemän klavatadiini C:n johdannaisten aktiivisuudet määritettiin A375-melanoomasolulinjaa vastaan ja kaikki osoittautuivat aktiivisiksi CC50-arvojen ollessa 1,0 – 3,4 μM. Samalla määritettiin myös 10 muun aiemmin syntetisoitujen bromityrosiinijohdannaisten aktiivisuudet, joista neljän avoketjuisen oksiimin CC50-arvot olivat 13,5 – 27,8 μM. Aktiivisimmat johdannaiset olivat halogeeniton ja kloorisubstituoitu spirojohdannainen. Avoketjuisiin oksiimeihin verrattuna spirojohdannaisten aktiivisuudet olivat vähintään kaksin- ja jopa kahdeksankertaiset.
Aktiivisten yhdisteiden selektiivisyys määritettiin testaamalla niiden sytotoksisuus Hs27 fibroblasteja kohtaan ja vertaamalla solulinjojen CC50-arvoja toisiinsa. Selektiivisin yhdiste oli bromattu johdannainen, jonka selektiivisyys oli kolminkertainen melanoomasoluja vastaan. Heikko selektiivisyys vastasi aiemmin avoketjuisilla oksiimianalogeilla saatuja tuloksia. Spiro-syklisten johdannaisten parempi aktiivisuus oksiimeihin verrattuna on lupaava tulos ja tukee meriperäisten spirosyklisten bromityrosiinijohdannaisten lisätutkimusta melanoomaa vastaan.
Marine organisms can be regarded as a diverse source of bioactive compounds with the possibility to discover novel drug lead molecules. Sea sponges produce bromine containing alkaloids, bromotyrosines, from which several are active against cancer. Some bromotyrosines have spirocyclic structure and the innate three-dimensionality and structural novelty of spirocycles make them an interesting option in drug design.
Clavatadine C, extracted from sponge Suberea clavata, is a bromine containing spirocyclohexa-dienylisoxazoline alkaloid. It’s symmetric spirocyclic core can be viewed as a restricted derivative of open chain oximes, such as purpurealidin I, a bromotyrosine extracted from Pseudoceratina purpurea. Earlier work with purpurealidin I derivatives against melanoma cell line has had some promising results. Inspired by these earlier results, eight spirocyclic clavatadine C derivatives were synthesized according the published synthesis route.
The activities of seven synthesized clavatadine C derivatives were tested on A375 melanoma cell line. All spiro derivatives were active with CC50 values ranging between 1.0 μM and 3.4 μM. Also, the activities of 10 earlier synthesized bromotyrosine derivatives were tested, from which four open chain oximes had CC50 values between 13.5 μM and 27.8 μM. Interestingly, the most active compounds were chlorinated and unhalogenated spirocyclic derivatives. In general, the spirocyclic compounds were 2- to 8-fold more active than the corresponding open chain oximes.
The selectivity of active compounds was determined as cytotoxicity against Hs27 fibroblasts and by comparing the CC50 values of these two cell lines. The most selective compound was brominated derivative which had three times better selectivity against melanoma cells. The weak selectivity was consistent with the trend with open chain oxime analogs. Despite the selectivity issue, the improved activity of spirocyclic derivatives are promising and support for further investigation of marine-based spirocyclic bromotyrosine derivatives against melanoma.
|
| Keyword(s): | clavatadine C bromotyrosines spiro compounds melanoma cytotoxicity klavatadiini C bromityrosiinit spiroyhdisteet melanooma sytotoksisuus |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Tanja Bruun Pro gradu tutkielma.pdf | 1.881Mb |
This item appears in the following Collection(s)
-
Faculty of Pharmacy [577]