Antidepressant drugs and nitric oxide synthase inhibitors facilitate neuronal plasticity by preventing nitration of the receptor tropomyosin-related kinase B
| Title: | Antidepressant drugs and nitric oxide synthase inhibitors facilitate neuronal plasticity by preventing nitration of the receptor tropomyosin-related kinase B |
| Author(s): | Voipio, Mikko Emil Olavi |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences |
| Degree program: | Master's Programme in Neuroscience |
| Specialisation: | Neuroscience |
| Language: | English |
| Acceptance year: | 2020 |
| Abstract: |
Typpioksidi toimii viestinvälittäjämolekyylinä aivoissa säädellen monien proteiinien toimintaa saaden esimerkiksi aikaan translaation jälkeisiä muutoksia vaikuttamalla proteiinien tyrosiini- ja kysteiinitähteisiin. Typpioksidituotannon estämisellä on havaittu olevan eläinmalleissa samanlaisia vaikutuksia kuin masennuslääkkeillä. Reseptori tropomyosiinireseptorikinaasi B:n (TRKB) on todettu toimivan tärkeänä tekijänä masennuslääkkeiden aikaansaamissa vaikutuksissa ja reseptori itsessään sisältää mahdollisia typpioksidin aiheuttaman nitraation kohteita. Ryhmämme alustavat tulokset osoittavat, että TRKB-reseptorin nitraatio heikentää sen viestinvälitysmekanismeja. Masennuslääkkeet uudelleenjärjestävät ja irrottavat monia proteiineja TRKB-kompleksista. Tutkimme miten valikoiva typpioksidisyntaasin estäjä N⍵-propyyli-L-arginiini (NPA) vaikuttaa hiiriin yhteydestä riippuvassa pelkoehdollistamisessa (engl. contextual fear conditioning) ja havaitsimme, että typpioksidin tuotannon estäminen NPA:n avulla sai aikaan masennuslääkemäisen vaikutuksen (engl. antidepressant-like effect). Havaitsimme myös masennuslääke fluoksetiinin estävän TRKB-reseptorin nitraatiota in vivo. Havaitsimme masennuslääkkeinä käytettävien fluoksetiinin, feneltsiinin ja imipramiinin hajottavan TRKB-reseptorin, typpioksidisyntaasin ja typpioksidisyntaasin avustajaproteiinin (CAPON) muodostaman proteiinikompleksin vuorovaikutuksia. Ymmärtääksemme TRKB-reseptorin ja typpioksidisyntaasi-proteiinin vuorovaikutuksia tutkimme niiden rakenteellisia vuorovaikutusalueita hyödyntäen Uniprot-tietokantaa löytämättä välitöntä kontaktipintaa proteiinien välillä, mutta kirjallisuuskatsauksen ja Uniprot-tietokannan tarkastelun jälkeen typpioksidisyntaasin avustajaproteiini (CAPON) havaittiin mahdolliseksi välikappaleeksi typpioksidisyntaasin ja TRKB-reseptorin välille. Saamamme tulokset osoittavat ensimmäistä kertaa masennuslääkkeiden hajottavan TRKB:CAPON:NOS-proteiinikompleksin vuorovaikutuksia suojaten TRKB-reseptoria typpioksidisyntaasin aiheuttamalta nitraatiolta. Masennuslääkkeiden aikaansaama käytösvaikutus saattaa johtua niiden kyvystä estää nitraation aiheuttamaa heikennystä TRKB-reseptorin viestinvälitysmekanismeissa.
Nitric oxide (NO) is an important signalling molecule in the brain. NO regulates the function of many proteins by e.g. interacting with tyrosine and cysteine residues, thus inducing post-translational modifications. In animal models, inhibition of NO production triggers behavioural effects similarly to those induced by antidepressant drugs. Receptor tropomyosin-related kinase B (TRKB) has been identified as a key player mediating antidepressant drug (AD) induced effects, and it’s a potential target for NO since it displays multiple potential sites for nitration. Preliminary results from our group indicate that TRKB nitration impairs its signalling, and AD uncouple many proteins from TRKB and reorganizes TRKB protein complex. We examined the effect of selective nitric oxide synthase (NOS) inhibitor N⍵-propyl-L-arginine (NPA) in mice submitted to the contextual fear conditioning and found out that inhibiting NO production with NPA has an antidepressant-like effect on mice. We also found out that AD fluoxetine prevents nitration of TRKB receptors in vivo and antidepressant drugs fluoxetine, phenelzine and imipramine disrupt the interactions of TRKB, NOS1 and NOS1 adaptor protein (CAPON) in co-immunoprecipitation assay. To understand the nature of TRKB and NOS1 interaction, we thus examined the protein domains in NOS1 and TRKB using Uniprot database, and we were unable to identify sites that could interact directly. Literature search for NOS1 adapting proteins followed by Uniprot data mining indicated CAPON as a potential candidate to mediate NOS1: TRKB interaction. Our data shows for the first time that antidepressant drugs disrupt TRKB:CAPON:NOS1 interaction, thus protecting TRKB from NOS1-induced nitration. ADs might induce their behavioural effects by preventing NO-induced impair in TRKB signalling
|
| Keyword(s): | Tropomyosin-related kinase B (TRKB) nitric oxide (NO) nitric oxide synthase (NOS) plasticity antidepressant drugs |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| voipio_mikko_thesis_2020_b.pdf | 525.3Kb |