A new approach to prepare amorphous solid dispersions of indomethacin and PVPVA : spray drying from aqueous phase

Niukkaliukoisen lääkeaineen vesiliukoisuutta voidaan parantaa muuttamalla kiteinen lääkeaine amorfiseen muotoon. Amorfinen muoto on kuitenkin epästabiili korkeamman energiatilan vuoksi, jolloin lääkeaine pyrkii uudelleenkiteytymään. Uudelleenkiteytymistä voidaan hidastaa muodostamalla lääkeaineesta ja polymeeristä amorfinen kiinteä dispersio, jossa lääkeainemolekyylit ovat dispergoituneena polymeerimatriksiin. Yksi tapa valmistaa amorfisia kiinteitä dispersioita on sumukuivaaminen, jossa lääkeaineen ja polymeerin sisältävä liuos muutetaan pieniksi pisaroiksi kuumaan kaasuvirtaan, jolloin liuotin haihtuu ja muodostuu kiinteitä partikkeleita. Tämän työn tarkoituksena oli tutkia, voidaanko sumukuivaamalla valmistaa amorfinen kiinteä dispersio niukkaliukoisesta lääkeaineesta käyttämällä syöttöliuoksessa liuottimena 20:80 (V/V) etanoli-vesiseosta. Lääkeaineena käytettiin indometasiinia (γ-polymorfi) ja polymeerinä polyvinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaattia (PVPVA). Tarkoituksena oli tutkia, millaisessa suhteessa lääkeainetta ja polymeeriä tulee käyttää, jotta lääkeaine on amorfisessa muodossa sumukuivauksen jälkeen, ja että indometasiini pysyy amorfisena myös säilytyksen aikana. Sumukuivattavissa formulaatioissa lääkeaineen ja polymeerin väliset suhteet olivat 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 1:12 ja 1:16. Tutkimuksessa selvitettiin myös yhden sumukuivauksen prosessiparametrin, pumpun syöttönopeuden, muutoksen vaikutusta syntyvien dispersioiden amorfisuuteen sekä stabiilisuuteen. Sumukuivauksessa käytettiin hitaampaa (15 %) ja nopeampaa (30 %) pumpun syöttönopeutta. Sumukuivattujen formulaatioiden kiinteän tilan karakterisoinnissa käytettiin jauheröntgendiffraktiota (X-ray powder diffraction, XRPD). XRPD analyysit suoritettiin heti sumukuivauksen jälkeen ja valittuina päivinä säilytyksen aikana. Välittömästi sumukuivauksen jälkeen kiteisen indometasiinin piikkejä ei havaittu formulaatioiden 1:16 (30 %), 1:12 (30 % ja 15 %) ja 1:10 (30 %) diffraktogrammeissa, joten näissä formulaatioissa indometasiini oli amorfisessa muodossa. Kuitenkin vain 1:12 (30 %) ja 1:16 (30 %) formulaatioissa indometasiini pysyi amorfisena koko säilyvyystutkimuksen ajan (22 päivää 1:12 ja 56 päivää 1:16). Muissa formulaatioissa indometasiinin havaittiin olevan kiteisessä α-muodossa joko heti sumukuivauksen jälkeen tai uudelleenkiteytymisen tapahtuvan α-muotoon säilytyksen aikana. Pintaplasmoniresonanssilla (Surface Plasmon Resonance, SPR) tutkittiin indometasiinin ja PVPVA:n välistä vuorovaikutusta. Menetelmällä haluttiin selvittää, kuinka indometasiini ja PVPVA vuorovaikuttavat sumukuivauksessa käytetyssä syöttöliuoksessa. Kiteisellä indometasiinilla päällystettyjen kultasensoreiden pinnalle syötettiin eri vahvuisia PVPVA-liuoksia (1 %; 0,5 %; 0,1 % ja 0,01 %) ja vuorovaikutuksen aikasia muutoksia SPR-signaalissa seurattiin. Puhtaalle kultasensorille ilman indometasiinia suoritettiin samat mittaukset. SPR-mittauksissa voitiin havaita indometasiinin ja PVPVA:n välinen vuorovaikutus, ja että indometasiinikiteiden pinnalle muodostuu polymeerikerros, jonka paksuus on noin 1 nm riippumatta polymeeriliuoksen konsentraatiosta. Näin ollen, jo pieni määrä polymeeria liuoksessa riittää peittämään indometasiinikiteet. Näin saattaa tapahtua myös syöttöliuoksessa sumukuivauksen aikana, mutta lisätutkimuksia SPR:llä etenkin amorfisen indometasiinin kanssa vielä tarvitaan. Tutkimuksessa osoitettiin, että amorfinen kiinteä dispersio indometasiinista ja PVPVA:sta voidaan valmistaa sumukuivaamalla käyttäen vesipohjaista syöttöliuosta. Formulaatioista ainoastaan 1:12 ja 1:16 formulaatiot korkeammalla pumpun syöttönopeudella sumukuivattuina todettiin kuitenkin riittävän stabiileiksi jatkotutkimuksia varten. Mikäli sumukuivattua materiaalia jatkoformuloidaan lääkevalmisteeksi, indometasiinin on pysyttävä amorfisessa muodossa koko valmisteen elinkaaren ajan, jotta saavutettu parempi liukoisuus säilyy.