Development and characterization of a repetitive mild traumatic brain injury mouse model

Lievä traumaattinen aivovamma (traumatic brain injury, TBI) on päähän kohdistuva vamma, joka on seuraus ulkoisesta voimasta, ja joka häiritsee normaalia aivotoimintaa. Se on yleisin traumaattisista aivovammoista, ja se on yleinen erityisesti kontaktiurheilulajien harrastajilla ja sotilailla. Lievä TBI ei tyypillisesti aiheuta selkeitä rakenteellisia muutoksia aivoissa, mutta se voi indusoida pysyviä kliinisiä oireita, sekä aivojen mikroskooppisia patologisia muutoksia, jotka voivat lopulta johtaa neurodegeneraatioon, ja lisätä riskiä useisiin sairauksiin. Lievä TBI on riskitekijä useille neurodegeneratiivisille sairauksille, kuten Alzheimerin taudille, Parkinsonin taudille, amyotrofiselle lateraaliskleroosille ja krooniselle traumaattiselle enkefalopatialle. Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite oli kehittää toistetun lievän TBI:n hiirimalli tulevia tutkimuksia varten päävammojen ja neurodegeneraation tutkimisessa. Päävamma aiheutettiin ehjän kallon ja päänahan päälle elektromagneettisella iskulaitteella. Kirjallisuutta ja pilottitutkimuksia käytettiin määrittämään iskulaitteen asetukset, joilla aivovamman voimakkuudesta saatiin haluttu. Lievän TBI-mallin karakterisointikriteerit ottivat huomioon ne kriteerit, joilla ihmisen lievää TBI:tä määritellään, sekä usein havaitut toistetun lievän TBI:n pitkäaikaiset löydökset: neurodegeneraatio tau-proteiiniin liittyvänä patofysiologiana, neuroinflammaatio sekä muistiongelmat. Tämän tutkimuksen toissijaisena tavoitteena oli alustavasti testata prolyyli oligopeptidaasin (PREP) inhibiittoria lievän TBI:n aiheuttamiin käyttäytymis- ja histologisiin muutoksiin. Lievän TBI-mallin toimimista tutkittiin histopatologisin menetelmin, sekä käytöskokeilla. Hiirillä teetettiin lähtötilanteessa käytöskokeet, jonka jälkeen indusoitiin toistettu (1 isku 24 tunnin välein, yhteensä 5 iskua) lievä TBI-iskusarja. Hiiriä seurattiin iskujen jälkeen noin 3 kuukautta, jonka aikana suoritettiin useita käytöskoesarjoja. Barnes maze ja novel object recognition -testejä käytettiin muistitoimintojen tutkimisessa, ja lokomotorista aktiivisuustestiä käytettiin yleisen lokomotorisen aktiivisuuden tutkimisessa. Hiirten lopetuksen jälkeen tau-proteiinin määrää sekä tulehdusvastetta aivoissa tutkittiin histopatologisin määrityksin. Johtuen tutkimuksen pienestä eläinmäärästä, saadut tulokset ovat suuntaa antavia, ja ne pitää varmistaa tulevissa tutkimuksissa. Iskuryhmällä havaittiin kohonneempi tulehdusvaste sekä lisääntynyt tau-proteiinin määrä verrattuna kontrolliryhmään, mutta tilastollisia määrityksiä ei voitu tehdä. Muistitoiminnot olivat hieman huonommat iskuryhmässä kuin kontrolliryhmässä, mutta tulosten merkitsevyys on epäselvä. Lievät TBI-iskut eivät vaikuttaneet lokomotoriseen aktiivisuuteen. PREP-inhibitio nosti hiirten lokomotorista aktiivisuutta, mutta tulosten merkittävyys on epäselvä. Kehitetty lievä TBI-malli vaikuttaa lupaavalta, ja karakterisointikriteerit täyttyivät osittain. Tutkimuksen tulokset pitää varmistaa tulevissa tutkimuksissa isommilla eläinmäärillä. Kehitettyä mallia voidaan hyödyntää aivovammojen ja neurodegeneraation tutkimuksessa, sekä lievän TBI:n aiheuttamien muutosten hoitovaihtoehtojen tutkimisessa. Neurodegeneratiivisille sairauksille ei ole tällä hetkellä olemassa parantavaa hoitoa, ja siksi neurodegeneraation ja sen riskitekijöiden tutkiminen on hyvin tärkeää.