| dc.date.accessioned |
2022-01-26T06:39:35Z |
|
| dc.date.available |
2022-01-26T06:39:35Z |
|
| dc.date.issued |
2022-01-26 |
|
| dc.identifier.uri |
http://hdl.handle.net/123456789/39287 |
|
| dc.title |
Identifying resistance mechanisms for drug treatment of mature T-cell malignancies by genome-wide CRISPR/Cas9 screening |
en |
| ethesis.faculty |
Bio- ja ympäristötieteellinen tiedekunta |
fi |
| ethesis.faculty |
Faculty of Biological and Environmental Sciences |
en |
| ethesis.faculty |
Bio- och miljövetenskapliga fakulteten |
sv |
| ethesis.faculty.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/4d959249-d6aa-44fa-93ff-807dbf9ffaae |
|
| ethesis.university.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/50ae46d8-7ba9-4821-877c-c994c78b0d97 |
|
| ethesis.university |
Helsingin yliopisto |
fi |
| ethesis.university |
University of Helsinki |
en |
| ethesis.university |
Helsingfors universitet |
sv |
| dct.creator |
Piekkari, Ella |
|
| dct.issued |
2021 |
|
| dct.abstract |
Kypsät T-soluiset leukemiat ovat harvinainen ja kliinisesti heterogeeninen tautiryhmä, johon kuuluu niin hitaasti eteneviä kuin aggressiivisiakin tautimuotoja. Näiden leukemioiden hoito on usein haastavaa johtuen niiden kyvystä kehittää resistenssi perinteisiä kemoterapioita vastaan. Prolymfosyyttileukemia (T-PLL) on tautiryhmän yleisin alatyyppi, joka valittiin tutkimukseen mallintamaan niitä geneettisiä mekanismeja, jotka liittyvät lääkeresistenssin kehittymiseen kypsien T-soluisten leukemioiden hoidossa. Tässä pro Gradu -tutkielmassa käytettiin genominlaajuista CRISPR/Cas9 -seulontaa sellaisten yksittäisten mutaatioiden tutkimiseen, jotka voivat saada aikaan lääkeresistenssiä tai -sensitiivisyyttä yhteensä kahdeksalle eri syöpälääkkeelle.
Kaksi merkittävää solusäätelyreittiä koskien kasvunrajoiteproteiinia p53, sekä epigeneettistä säätelyä, rikastuivat useammasta eri lääkkeelle altistetusta solupopulaatiosta viitaten niiden mahdolliseen osallisuuteen resistenssin kehittymisessä. Solusykliä säätelevällä p53-proteiinilla on merkittävä rooli syöpäkasvainten kasvun ehkäisyssä, minkä takia tähän geeniin liittyvä geenien rikastuminen voidaan nähdä myös positiivisena kontrollina genominmuokkauksen onnistuneesta toteutuksesta. Myös epigeneettisillä mekanismeilla on merkittävä rooli solusyklin hallinnassa, ja monet tähän säätelyreittiin liittyvät geenit rikastuivat useasta eri lääkkeelle altistetusta solupopulaatiosta. Epigeneettiseen säätelyyn liittyvien geenien mutaatiot ovat yleisiä leukemiapotilailla, joiden tauti on lähtöisin kypsistä T-soluista. Tämän tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että epigeneettinen säätely liittyy lääkeresistenssin kehittymiseen.
Tämän pro Gradu -tutkielman tulokset tulisi tulevaisuudessa vahvistaa vertaamalla niitä replikaattiseulontojen sekä muiden solulinjojen vastaaviin tuloksiin. Biologisesti mielenkiintoisten geenien tulokset tulisi validoida, mieluiten potilassoluilla, tulosten oikeellisuuden vahvistamiseksi. |
fi |
| dct.abstract |
Mature T-cell leukemias/lymphomas (MaTCLs) represent a rare and clinically heterogenous group of diseases that vary from indolent stages to aggressive malignancies with very limited therapy options due to the resistance development against conventional chemotherapies. T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL) is the most common subtype of MaTCLs and was therefore selected as a model disease to study the genetic mechanisms leading to the resistance development with eight clinically relevant cancer drugs.
In this Master’s thesis genome-wide CRISPR/Cas9 knock-out screen with Brunello lentiviral library was used to study genetic aberrations that could induce resistance or sensitivity towards the selected cancer drugs. Two main pathways were enriched in multiple drug conditions including p53 regulating genes as well as epigenetic regulation, suggesting these pathways could be related to resistance development mechanisms. p53 pathway is dysregulated in most cancer types and therefore it can also be seen as a positive control of the screen. Epigenetic modulations play an important role regulating cell proliferation and genes related to this pathway are frequently altered in MaTCL patients. The screening results show enrichment of epigenetic regulation and suggest that it has a role in drug resistance development.
This thesis work included results only from one genome-wide screening experiment and in the future is important to compare the findings with replicate screen results as well as with other cell lines to confirm the findings. In addition, validation of the most biologically interesting genes should be performed, most optimally in primary cells. |
en |
| dct.subject |
CRISPR/Cas9 |
|
| dct.subject |
genome-wide screening |
|
| dct.subject |
mature T-cell leukemias/lymphomas |
|
| ethesis.language.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/languages/eng |
|
| ethesis.language |
englanti |
fi |
| ethesis.language |
English |
en |
| ethesis.language |
engelska |
sv |
| ethesis.supervisor |
Satu Mustjoki, Sanna Timonen |
und |
| ethesis.thesistype |
pro gradu -tutkielmat |
fi |
| ethesis.thesistype |
master's thesis |
en |
| ethesis.thesistype |
pro gradu-avhandlingar |
sv |
| ethesis.thesistype.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/thesistypes/mastersthesis |
|
| dct.identifier.ethesis |
E-thesisID:5c625d22-5362-423b-b727-b6de6ed9215e |
|
| ethesis-internal.timestamp.reviewStep |
2021-11-24 07:44:47:374 |
|
| ethesis.principalprofessor |
Pia Siljander |
und |
| dct.identifier.urn |
URN:NBN:fi:hulib-202201261093 |
|
| dct.alternative |
Kypsien T-soluisten leukemioiden lääkeresistenssin kehittymismekanismit |
fi |
| ethesis.facultystudyline |
Molecular and Analytical Health Biosciences |
fi |
| ethesis.facultystudyline |
Molecular and Analytical Health Biosciences |
en |
| ethesis.facultystudyline |
Molecular and Analytical Health Biosciences |
sv |
| ethesis.facultystudyline.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/SH57_133 |
|
| ethesis.mastersdegreeprogram |
Genetiikan ja molekulaaristen biotieteiden maisteriohjelma |
fi |
| ethesis.mastersdegreeprogram |
Master's Programme in Genetics and Molecular Biosciences |
en |
| ethesis.mastersdegreeprogram |
Magisterprogrammet i genetik och molekylära biovetenskaper |
sv |
| ethesis.mastersdegreeprogram.URI |
http://data.hulib.helsinki.fi/id/MH57_003 |
|
