Serine Protease Hepsin Regulates PD-L1 in Triple-negative Breast Cancer
| Title: | Serine Protease Hepsin Regulates PD-L1 in Triple-negative Breast Cancer |
| Author(s): | Hiltunen, Antti Olavi |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences |
| Degree program: | Master's Programme in Genetics and Molecular Biosciences |
| Specialisation: | Genetics and genomics |
| Language: | English |
| Acceptance year: | 2022 |
| Abstract: |
Kolmoisnegatiivinen rintasyöpä kattaa noin 10-15% kaikista diagnosoiduista rintasyövistä ja sen ennuste on rintasyövän alatyypeistä huonoin. Kolmoisnegatiiviset rintasyövät ovat tyypillisesti aggressiivia, ne uusiutuvat helposti ja johtavat usein kuolemaan. Kolmoisnegatiivisille rintasyöville yhteinen piirre on estrogeeni-, progesteroni- sekä HER2-reseptorien puute, mikä vähentää hoitomahdollisuuksia.
Immuunijärjestelmässä tappaja-T-soluilla on tärkeä syövän vastainen rooli, ja niiden ympärille on kehitetty useita syövän vastaisia immuuniterapioita. Syöpäsolut ovat kuitenkin kehittäneet mekanismeja suojautua tappaja-T-soluilta. Yksi syöpäsolujen mekanismeista on ilmentää tarkastuspistemolekyyli ohjelmoitu solukuolema ligandi 1:tä (PD-L1) normaalia enemmän, jolloin vuorovaikutus yhdessä tappaja-T-solujen pinnalla esiintyvän ohjelmoidun solukuolema 1 -reseptorin (PD-1) kanssa johtaa rajalliseen immuunivasteeseen sekä tappaja-T-solujen uupumiseen. Tämä mekanismi voidaan torjua käyttämällä systeemisiä PD-L1 tai PD-1 vasta-aineita, mutta niiden seurauksena voi syntyä jopa hengenvaarallisia sivuvaikutuksia. Siksi onkin tärkeää löytää keinoja vähentää PD-L1:n määrää vain syöpäsoluissa.
Seriiniproteaasi hepsiini ilmentyy normaalia enemmän useissa syövissä. Sen tehtäviin kuuluu hepatosyyttikasvutekijän aktivoiminen, joka sitoutuessaan reseptori tyrosiinikinaasi Met:iin johtaa desmosomien sekä hemidesmosomien hajoamiseen sekä pintakudoksen yhtenäisyyden menetykseen. Se puolestaan edesauttaa syövän leviämistä kasvainta ympäröivään kudokseen. Aiemmissa tutkimuksissa yliaktiivisen MET-signalointireitin on todettu johtavan tarkistuspistemolekyyli PD-L1:n määrän kasvuun useissa eri syövissä.
Tässä tutkimuksessa osoitan, että MET-signalointireitin aktiivisuus ja PD-L1:n proteiinitaso laskee, kun hepsiinin toiminta estetään. Tulokseni näyttävät hepsiinin potentiaalin PD-L1:n säätelijänä sekä nostavat hepsiinin toiminnan estämisen esiin mahdollisena immuuniterapian hoitomuotona tulevaisuudessa. Tässä tutkimuksessa esitetyt tulokset ovat osa laajempaa tutkimusta, jossa tuodaan esiin hepsiinin rooli tarkistuspistemoleekyli PD-L1:n säätelijänä rintasyövässä.
Triple-negative breast cancer (TNBC) accounts for 10-15% of all breast cancer cases and has the worst clinical outcome. Characterizing features of TNBC are high recurrence and mortality rates, and the absence of three commonly targetable breast cancer biomarkers estrogen receptor, progesterone receptor, and HER2, limiting the number of targetable therapy options.
Cytotoxic CD8 positive T cells play a crucial role in the anticancer immune response and act as a major component of successful cancer immunotherapies. However, cancer cells can evade T cell-mediated killing by overexpressing programmed death-ligand 1 (PD-L1) resulting in T cell exhaustion and limited immune response via the interaction with programmed death protein 1 (PD-1). Systemic anti-PD-L1/PD-1 therapies aim to prevent this immunosuppressive mechanism, but they are burdened with potentially life-threatening autoimmunity-type adverse effects. Therefore, cancer cell-specific targets to downregulate PD-L1 could offer efficacious and less harmful ways to overcome PD_L1/PD-1 mediated immunosuppression.
Serine protease hepsin is commonly overexpressed in many solid tumors where it is responsible for the activation of HGF/MET signaling pathway as well as degradation of desmosomes and hemidesmosomes leading to the loss of epithelial integrity, invasion, and metastasis. Earlier studies have linked hyperactive HGF/MET pathway to the upregulation of immune checkpoint molecule PD-L1.
In this thesis, I show how pharmacological inhibition of hepsin leads to decreased MET activity and downregulation of PD-L1 in a panel of TNBC cell lines. My results demonstrate the potential of hepsin-mediated regulation of PD-L1 in tumor immunosuppression, and hint at the potential of hepsin as a therapeutic avenue towards safe and efficacious immunotherapy in the future. These results are part of a larger study addressing the role of hepsin as a regulator of PD-L1 breast cancer.
|
| Keyword(s): | Hepsin HGF Met PD-L1 TNBC Breast cancer |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Hiltunen_Antti_thesis_2022.pdf | 1.655Mb |