Metabolic maturation of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes : A systematic review
| Title: | Metabolic maturation of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes : A systematic review |
| Author(s): | Mankila, Anja; Mankila, Anja |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Pharmacy |
| Degree program: | Master 's Programme in Pharmacy |
| Specialisation: | Pharmacology |
| Language: | English |
| Acceptance year: | 2022 |
| Abstract: |
Sydän- ja verisuonitaudit ovat maailmanlaajuisesti yleisimpiä kuolinsyitä. Sairauksien mallintamiseen ja lääkekehitykseen tarvittaisiin parempia ihmisperäisiä malleja. Eräs lupaavimmista in vitro-mallintamisen osa-alueista on ihmisen monikykyisistä kantasoluista erilaistettujen sydänlihassolujen (hPSC-CM) käyttö. hPSC-sydänlihasssolujen keskeinen ongelma on niiden epäkypsä, sikiövaihetta muistuttava fenotyyppi verrattuna ihmisen aikuisiin sydänlihassoluihin monien rakenteellisten, toiminnallisten ja aineenvaihdunnallisten ominaisuuksien suhteen. Metabolisten ominaisuuksien kehityksellä on katsottu olevan keskeinen asema sydänlihassolujen maturaatiossa. Eräs käytännöllinen tapa edistää hPSC-sydänlihassolujen metabolista maturaatiota in vitro on erilaisten biokemiallisten tekijöiden käyttö soluviljelyliuoksissa.
Tämän tutkielman aiheena oli hPSC-sydänlihassolujen metabolinen maturaatio. Tutkimuskysymykset olivat: Minkä biokemiallisten tekijöiden on esitetty liittyvän hPSC-sydänlihasssolujen maturaatioon in vitro? Mitä näihin tekijöihin liittyviä signaalinvälitysreittejä on tutkittu hPSC-sydänlihassolujen maturaation yhteydessä? Mitä kokeellisia tuloksia on saavutettu biokemiallisten tekijöiden ja signaalinvälitysreittien vaikutuksista hPSC-sydänlihassolujen maturaatioon? Tutkielma toteutettiin systemaattisena kirjallisuuskatsauksena Elsevierin Scopus-tietokannan avulla. Lopullinen materiaali koostui 46 alkuperäisestä tutkimusartikkelista, jotka oli julkaistu englanninkielisissä vertaisarvioiduissa lehdissä vuosina 2013–2022.
Materiaaleista 11 artikkelia (24 %) oli luonteeltaan pitkittäistutkimuksia. Ne osoittivat, että metabolisiin muutoksiin johtavat signaalinvälittäjät kuten PPAR:t (peroksisomiproliferaattorin aktivoimat reseptorit) ja PGC-1α (peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin γ koaktivaattori 1α) aktivoituvat jo varhaisissa vaiheissa. Signaalinvälitysreittien aktivoimiseen käytettiin farmakologisia aineita 12 artikkelissa (26 %) ja geeniekspressioon vaikuttavia menetelmiä 8 artikkelissa (17 %). Uusimmat tutkimukset sisälsivät yhä useammin eri menetelmien yhdistelyä. Biokemiallisten tekijöiden käytössä kehityssuunta on ollut lisätä rasvahappojen, kilpirauhashormonin ja deksametasonin käyttöä ja vähentää vastaavasti glukoosin, insuliinin ja insuliininkaltaisen kasvutekijän käyttöä. Joitain tekijöitä kuten retinoiinihappoa ja neureguliinia on testattu vain yksittäisissä kokeissa. Tumareseptorivälitteisten signaalinvälitysreittien lisäksi energia- ja happisensorit kuten AMPK (AMP:n aktivoima proteiinikinaasi), mTOR (rapamysiinin mekanistinen kohde) ja HIF-1α (hypoksian indusoima tekijä 1α) sekä mikroRNA:t osoittautuivat keskeisiksi.
Cardiovascular diseases are the most common causes of mortality worldwide. More adequate human-based models would be needed for the purposes of disease modeling and drug development. One of the most promising fields of in vitro modeling is the use of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hPSC-CMs). A central problem of hPSC-CMs is their immature or fetal-like phenotype compared to adult human cardiomyocytes regarding many structural, functional, and metabolic properties. The development of metabolic properties is considered to be a central driver of cardiomyocyte maturation. One practicable way to promote the metabolic maturation of hPSC-CMs in vitro is the use of various biochemical cues in the cell culturing media.
The topic of this study was the metabolic maturation of hPSC-CMs. The research questions were: What biochemical cues have been suggested to be involved in the hPSC-CM maturation in vitro? What signaling pathways connected to the biochemical cues have been explored in the context of the maturation of hPSC-CM? What experimental results have been achieved on the effects of the biochemical cues and the involvement of the signaling pathways? The study was conducted as a systematic review with the database Scopus (Elsevier). The final set of materials consisted of 46 original research articles published in peer-reviewed journals in English in the years 2013–2022.
Out of the materials, 11 articles (24%) were characteristically longitudinal studies. They indicated that the pathways leading to metabolic changes such as PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors) and PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α) are activated already in early stages. In 12 articles (26%), pharmacological agents were used to target the metabolic pathways, and in 8 articles (17%) techniques affecting the gene expression were utilized. The most recent studies involved ever more frequently combinations of different techniques. Considering the use of biochemical cues, the trend has been to favor fatty acids, thyroid hormone and dexamethasone over glucose, insulin and insulin-like growth factor. Some cues such as retinoic acid and neuregulin 1 have been tested only in single experiments. In addition to the nuclear receptor mediated pathways, the energy sensors AMPK (AMP-activated protein kinase) and mTOR (mechanistic target of rapamycin), the oxygen sensor HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1α), and the microRNAs turned out to be central.
|
| Keyword(s): | cardiomyocytes human pluripotent stem cells metabolism maturation |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Mankila_Anja_Gradu_2022.pdf | 1.723Mb |
This item appears in the following Collection(s)
-
Faculty of Pharmacy [577]