Time dependency and clinical significance of OATP2B1 inhibition
| Title: | Time dependency and clinical significance of OATP2B1 inhibition |
| Author(s): | Miinalainen, Annika |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Pharmacy |
| Degree program: | Master 's Programme in Pharmacy |
| Specialisation: | Biopharmaceutics |
| Language: | Finnish |
| Acceptance year: | 2022 |
| Abstract: |
OATP2B1 on laajalti eri puolella elimistöä ilmentyvä solukalvon läpäisevä kuljetusproteiini, joka siirtää sekä endogeenisia yhdisteitä että monia lääkeaineita solun ulkopuolelta sytoplasmaan. OATP2B1:n runsas ilmentyminen farmakokineettisesti tärkeissä kudoksissa kuten suolistossa, maksassa ja munuaisissa viittaa proteiinin tärkeään rooliin lääkkeiden imeytymis- ja eliminaatioprosessissa, joskin tutkimusdata OATP2B1:n kliinisestä merkityksestä on vielä vähäistä. Useat lääkeaineet inhiboivat OATP2B1:n toimintaa aiheuttaen riskin lääkeaineinteraktioille. OATP-inhibitio on joidenkin inhibiittorien osalta aikariippuvaista, mikä voi johtaa odotettua voimakkaampiin in vivo vaikutuksiin.
Tässä tutkimuksessa tutkittiin viiden eri lääkeaineen OATP2B1-inhibition aikariippuvuutta OATP2B1:tä yli ilmentävillä HEK293 soluilla. Inhibiittoreiden IC50 arvot DBF:n ja E1S:n OATP2B1-välitteisen sisäänotolle määritettiin 20 minuutin esi-inkubaatiolla sekä ilman esi-inkubaatiota. Lisäksi inhibiittoreiden in vivo - interaktiopotentiaalia suolistossa, maksassa sekä muissa kudoksissa arvioitiin hyödyntämällä FDA:n ja EMA:n ohjeistuksia.
Kaikki viisi lääkeainetta osoittivat tehokasta ja konsentraatioriippuvaista OATP2B1 inhibitiota IC50 arvoilla 0.12–8.82 µM. Lisäksi tikagrelorin ja atorvastatiinin OATP2B1-välitteisen DBF:n sisäänoton inhibitio oli aikariippuvaista, kun taas muilla inhibiittoreilla esi-inkubaation vaikutus jäi alle raja-arvon. Tikagrelorin inhibitiovaikutus säilyi vielä inhibiittorin poistamisen jälkeen. Kaikki viisi inhibiittoria osoittivat potentiaalia aiheuttaa in vivo OATP2B1 inhibitiota suolistossa, mikä voisi johtaa samanaikaisesti annostellun substraattilääkeaineen imeytymisen heikkenemiseen. Erlotinibin osalta interaktioriski ilmeni myös maksassa, mikä mahdollisesti voisi vähentää substraattilääkkeen siirtymistä maksaan ja näin ollen alentaa sen eliminaationopeutta. Esi-inkubaatiolla ei tässä tutkimuksessa ollut vaikutusta inhibiittorilääkkeiden in vivo interaktiopotentiaalin syntyyn.
Tulokset osoittavat, että lääkkeiden aiheuttama OATP2B1:n inhibitio voi olla aikariippuvaista ja voi näin ollen johtaa interaktioihin odotettua pienemmillä pitoisuuksilla. Tämän vuoksi aikariippuvuuden selvittäminen olisi aiheellista kuljetusproteiinivälitteisen interaktioriskin arvioimisessa. Tämän tutkimuksen tuloksia voidaan hyödyntää kliinisten interaktiotutkimusten suunnittelussa sekä tulosten ymmärtämisessä.
OATP2B1 is a transmembrane transport protein expressed widely in the human body and transports both endogenous compounds and several drugs from outside the cell into the cytoplasm. The abundant expression of OATP2B1 in pharmacokinetically important tissues such as in the intestine, liver, and kidney suggests an important role in the drug absorption and elimination process, although research data on the clinical significance of OATP2B1 is still limited. Several drugs inhibit the function of OATP2B1, creating a risk for drug-drug interactions. OATP inhibition by some inhibitors is time-dependent, which may lead to more potent in vivo effects than expected.
In this study, the time dependence of OATP2B1 inhibition by five different drugs was evaluated using OATP2B1-overexpressing HEK293 cells. IC50 values of inhibitors for OATP2B1-mediated uptake of DBF and E1S were determined with and without preincubation for 20 minutes. In addition, the in vivo interaction potential of the inhibitors in the intestine, liver, and other tissues was evaluated by utilizing the FDA and EMA guidelines.
All five drugs showed effective and concentration-dependent OATP2B1 inhibition with IC50 values of 0.12– 8.82 µM. Furthermore, the inhibition of OATP2B1-mediated DBF uptake by ticagrelor and atorvastatin was time-dependent, while the effect of pre-incubation remains below the limit for the other inhibitors. The inhibitory effect of ticagrelor continued even after the inhibitor was removed from the inhibition buffer. All five inhibitors showed the potential to cause in vivo OATP2B1 inhibition in the intestine, which could result in decreased absorption of the co-administered substrate drug. About erlotinib, the risk of interaction also appeared in the liver, which could reduce the transfer of the substrate drug to the liver and thus lower its elimination rate. In this study, pre-incubation did not affect the in vivo interaction potential of the inhibitor drugs.
The results indicate that drug-induced inhibition of OATP2B1 may be time-dependent and therefore can lead to interactions at lower concentrations than expected. For this reason, evaluating the time dependence would be appropriate when assessing transport protein-mediated interaction risk. The results of this study can be utilized in designing clinical interaction studies and in understanding the results.
|
| Keyword(s): | transporter protein OATP2B1 inhibition time-dependent |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Miinalainen_Annika_tutkielma_2022.pdf | 1.041Mb |
This item appears in the following Collection(s)
-
Faculty of Pharmacy [524]