Chronic restraint stress leads to downregulation of GluK1 in parvalbumin-positive interneurons: significance for amygdala hyperexcitability and anxiogenesis
| Title: | Chronic restraint stress leads to downregulation of GluK1 in parvalbumin-positive interneurons: significance for amygdala hyperexcitability and anxiogenesis |
| Author(s): | Liiwand, Maj Britt |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences |
| Degree program: | Master 's Programme in Neuroscience |
| Specialisation: | Neuroscience |
| Language: | English |
| Acceptance year: | 2022 |
| Abstract: |
Krooninen stressi on liitetty monien häiriöiden, kuten yleistyneen ahdistuneisuushäiriön, masennuksen ja traumaperäisen stressihäiriön patogeneesiin. Stressin aiheuttama basolateraalisen amygdalan (BLA) hypereksitabiliteetti on kytköksissä ahdistuneeseen käyttäytymiseen. GluK1 alayksikköä ilmentävien kainaattireseptorien (KAR) roolista GABAergisen neurotransmission säätelyssä lateraalisessa amygdalassa (LA) on lupaavaa näyttöä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, vaikuttaako häiriöt KARien toiminnassa stressin aiheuttamaan amygdalan hypereksitabiliteettiin ja ahdistuksen syntymiseen hiirillä.
Liikkumisen rajoittamiseen liittyvä chronic restraint stress (CRS) on kroonista psykologista stressiä simuloiva hiirimalli. In situ -hybridisaatiokokeita pyrittiin selvittämään, miten CRS vaikuttaa eri neuronipopulaatioiden GluK1-ekspressioon lateraalisessa amygdalassa. Tämä data osoittaa, että CRS johtaa GluK1-ekspression laskuun erityisesti parvalbumiinipostiivisissa (PV+) interneuroneissa. Spontaanien inhibitoristen postsynaptisten virtojen nauhoittaminen patch clamp -menetelmällä osoitti, että CRS ei vaikuta prinsipaalineuronien synaptiseen GABAergiseen neurotransmissioon lateraalisessa amygdalassa. Lisäksi konditionaalisesti poistogeeniset (engl. conditional knock-out, cKO) hiiret, joilta on poistettu Grik1-geeni parvalbumiinia ekspressoivista interneuroneista, eivät osoittaneet eroa ahdistuneisuutta ilmentävässä käyttäytymisessä CRS-protokollan jälkeen suhteessa normaaliin käyttäytymiseen. Sen sijaan villityypin hiirien ahdistuneisuutta ilmentävä käyttäytyminen oli lisääntynyt kohotetussa ristikkosokkelossa (engl. elevated plus maze, EPM). Täten GluK1-alayksikön poistaminen PV+ -interneuroneissa vaikuttaa stressin aiheuttamaan ahdistuksen syntyyn. Koe-eläinten vähäisen lukumäärän takia ei voida kuitenkaan todeta vielä varmaksi, johtaako geenin poistaminen lisääntyneeseen stressinsietokykyyn, vaiko fenotyyppiin, jossa hiiret kokevat tavallisen käsittelyn yhtä epämiellyttävänä kuin liikkumisen rajoittamisen.
GluK1:tä ilmentävien kainaattireseptoreiden kyky säädellä PV+ -interneuronien eksitabiliteettiä ja säätelykyvyn alttius stressin aiheuttamille muutoksille on vasta viimeaikoina löydetty ilmiö, ja vaikka tämä tutkimus laajentaa käsitystä ilmiön taustalla olevasta mekanismista, lisätutkimus on tarpeen. Systemaattinen mekanismin karakterisointi voisi mahdollistaa uuden työkalun löytymisen stressiin liittyvän patologisen ahdistuneisuuden ymmärtämiseen ja hoitamiseen, mahdollisesti auttaen nykyisille hoitokeinoille resistentistä ahdistuksesta kärsiviä potilaita.
Chronic stress has been linked to the pathogenesis of various disorders, such as generalized anxiety disorder, depression, and post-traumatic stress disorder (PTSD). Stress-induced hyperexcitability of the basolateral amygdala (BLA) has implications in anxiety-like behavior. Promising evidence points to the direction of GluK1 subunit containing kainate receptors (KARs) having a role in the modulation of GABAergic transmission in the lateral amygdala (LA). The aim of the present study was to investigate whether dysfunction of KARs contribute to stress-induced amygdala hyperexcitability and anxiogenesis in mice.
Chronic restraint stress (CRS) is an animal model simulating chronic psychological stress. An in situ hybridization experiment was performed to investigate how CRS affects expression levels of GluK1 in the different neuronal populations in the LA. These data show that CRS leads to downregulation of GluK1 expression in the parvalbumin-positive (PV+) interneurons specifically. Patch clamp recordings of spontaneous inhibitory postsynaptic currents showed that CRS did not affect synaptic GABAergic transmission to the principal neurons in the LA. Lastly, conditional knock-out (cKO) mice that have the Grik1 gene knocked out selectively in the PV-expressing interneurons showed no change in anxiety-like behavior after CRS while their wild-type counterparts demonstrated an increase in anxiety-like behavior observable in the elevated plus maze test. Thus, ablation of GluK1 in PV+ interneurons affects the stress-induced anxiogenesis. Due to low number of animals, it cannot be confirmed yet whether the deletion leads to stress resilience or a phenotype where even regular handling is an aversive experience comparable to physical restraint.
GluK1 KAR modulation of PV+ interneuron excitability and its susceptibility to stress-related alterations is only a recently discovered phenomenon, and even though this study provides some insight into the underlying mechanism, further research is needed. Systematic characterization of the mechanism could provide a novel tool for understanding and treating stress-related pathological anxiety, possibly helping patients suffering from anxiety disorders resistant to current treatments available.
|
| Keyword(s): | Neuroscience amygdala chronic stress anxiety psychiatric disorders parvalbumin kainate receptors fluorescent in situ hybridization electrophysiology |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Liiwand_Maj_thesis_2022.pdf | 1.195Mb |