Role of Planar Cell Polarity Signaling Component VANGL2 in Lymphangiogenesis

Det lymfatiska systemet är ett nätverk av kärl som genomsyrar en betydande del av kroppen. Det spelar en väsentlig roll i kroppens vätskebalans genom upptagning av interstitialvätska från blodkapillärerna, varefter vätskan, nu kallad lymfa, transporteras genom kärlnätverket och tillbaka till blodcirkulationen. Det lymfatiska systemet spelar också en viktig roll i transport av immunceller samt i aktivering och upprätthållning av immunsystemet. I och med dessa essentiella funktioner finns det ett växande intresse för att utnyttja systemet vid behandling av många immunologiska och inflammatoriska sjukdomar. I många fall skulle en ideal behandlingsmetod vara att inducera lymfkärlsbildning (lymfangiogenes) för förstärkning av immunsystemet, främjande av inflammationsupplösning och för att minska skador från lymfatiska vaskulära missbildningar. Det finns dock en kunskapsbrist i hur lymfangiogenes skulle kunna induceras på ett kontrollerat sätt, då den huvudsakliga lymfangiogena tillväxtfaktorn, VEGF-C (eng. vascular endothelial growth factor C), tenderar att skapa oorganiserade lymfatiska nätverk. Syftet med denna avhandling är att undersöka faktorer som påverkar lymfangiogenes och försöka hitta sätt att inducera det på ett kontrollerat vis. Kari Vaahtomeris forskargrupp har preliminära resultat som indikerar att planar cellpolaritet (PCP, eng. planar cell polarity) har en funktion i kontroll av lymfkärlsgroning (eng. lymphatic sprouting, det första steget för bildandet av nya lymfatiska kärl) och lymfatisk tillväxt av hudens lymfkärl. Forskargruppens fokus har legat på PCP-proteinet VANGL2 (eng. Van Gogh-like protein 2), som tillsammans med andra PCP-protein spelar en viktig roll i kollektiv cellpolarisering och morfogenes i många vävnadstyper. VANGL2-proteinets funktion i det lymfatiska systemet har studerats redan tidigare, och hittills har VANGL2 visat sig ha en funktion i både morfogenes av lymfkärlens klaffar och i flödesinducerad kontroll av de lymfatiska endotelcellernas (LEC) polarisering. Vilken funktion VANGL2 har i lymfangiogenes och lymfnätverket som helhet är dock fortfarande okänt. I denna avhandling undersökte jag VANGL2-proteinets funktion i lymfangiogenes, för det första genom ett in vivo lymfkörtelexperiment, som fungerade som en grov modell för VANGL2-proteinets funktion i lymfkörtelns lymfatiska nätverk hos en fullvuxen individ. I experimentet inducerade jag tillväxt av lymfkörtelns lymfatiska nätverk med hjälp av en immuniseringsreaktion, och sedan jämförde jag nätverken hos Vangl2- gendeleterade och kontrollmöss. Trots några mindre skillnader mellan mössens lymfatiska nätverk påvisade detta experiment inte någon funktion för VANGL2 i lymfkörtlarnas lymfatiska nätverk hos en fullvuxen individ. För det andra undersökte jag VANGL2- proteinets potentiella mekanistiska funktion i kontroll av lymfkärlsgroning under tillväxtförhållanden. Detta experiment bevisade en specifik roll för VANGL2 i reglering av lymfkärlsgroning. Det här är ett värdefullt forskningsresultat som kompletterar på vår förståelse av hur lymfangiogenes kontrolleras. Allt som allt fungerar resultaten som presenteras i denna avhandling som ett medel för att hitta nya behandlingar för en säker induktion av lymfangiogenes.