Characterization of excipients for the downstream processing of an amorphous solid dispersion into minitablets
| Title: | Characterization of excipients for the downstream processing of an amorphous solid dispersion into minitablets |
| Author(s): | Autzen Virtanen, Anja |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Pharmacy |
| Degree program: | Master 's Programme in Pharmacy |
| Specialisation: | Industrial pharmacy |
| Language: | English |
| Acceptance year: | 2023 |
| Abstract: |
Kiinteitä, suun kautta nautittavia lääkemuotoja on hankala valmistaa heikosti vesiliukoisista lääkeaineista, koska nämä lääkeaineet eivät liukene riittävän hyvin ruuansulatuskanavassa. Amorfisilla kiinteillä dispersioilla (ASD) on ylikylläisyyden vuoksi todistetusti parempi biologinen hyötyosuus. ASD:n jatkojalostaminen tableteiksi onkin viime vuosina herättänyt akateemista kiinnostusta. Minitabletit, joilla tarkoitetaan kooltaan pienempiä kuin 4 mm tabletteja, eivät kuitenkaan ole saaneet samankaltaista akateemista huomiota. Minitabletit mainitaan usein lupaavana lääkehoitona lapsille, vanhuksille ja eläimille, niiden avulla voidaan helposti säätää annostusta ja lääkkeet on helppo niellä. Tämä helpottaa myös hoitoon sitoutumista.
Tutkielman tarkoituksena oli karakterisoida apuaineita, jotta amorfinen kiinteä dispersio voidaan jatkojalostaa minitableteiksi. Työssä arvioitiin 15 erilaista mikrokiteistä selluloosa- ja laktoosiseosta heikosti vesiliukoisen indometasiininin sumukuivatun kiinteän dispersion (apuaineet PVP K 29-32 tai HPMCAS MF) formulointiin minitableteiksi. Sumukuivatun jauheen huonon valuvuuden tiedettiin asettavan erityisen haasteen minitablettien valmistuksessa. Minitabletit puristettiin voimakkuuksilla ~1000 N ja ~1500 N. Seosten valuvuutta on arvioitu Carrin indeksin, Hausnerin suhdeluvun ja kaltevuuskulman perusteella. Lupaavammilta vaikuttavista seoksista valmistettiin 3,0 mm plasebo-minitabletteja. Optimaalinen sekoitusaika määriteltiin kokeen perusteella, jossa käytettiin värjättyä punajuurijauhetta. Tabletteja testattiin painonvaihtelun, lujuuden, korkeuden ja hajoamisen osalta.
Paras valuvuus oli Carrin indeksin ja Hausnerin suhdeluvun perusteella apuaineiden Vivapur 105, Vivapur 200, Pharmatose 200M sekä Pharmatose 80M. Näistä apuaineista valmistettiin onnistuneesti plasebo-minitabletteja; ainoastaan aineiden Vivapur 105/Pharmatose 80M kohdalla suhdeluvulla 1:1 valmistetut tabletit eivät onnistuneet. Sekoituskoe indikoi, että optimaalinen sekoitusaika on noin 20–25 minuuttia. Painonvaihtelu pysyi testeissä alle 10 prosentissa, ja valmistuserät pääosin täyttivät Euroopan Farmakopean vaatimukset jakelutarkkuudesta, poislukien Vivapur 105/Pharmatose 80M, suhdeluvulla 1:3. Viiden erän vaihtelu oli 2,8 % sisällä. Keskimääräinen murtolujuus oli välillä 32,4–79,7 N, ja nousi odotetusti puristusvoiman kasvaessa. Kaikki plasebo-minitabletit hajosivat keskimäärin
6–19 sekunnissa, poislukien Vivapur 105/Pharmatose 80M suhteessa 1:3, jonka kohdalla hajoaminen kesti 90 sekuntia. Kapseleiden sisällä plasebo-minitabletit hajosivat keskimäärin välillä 124–167 sekuntia, poislukien edellä mainittu hitaammin hajoava erä, jonka hajoamiseen meni 477 sekuntia. Kaikki plasebo-minitabletit, yksittäisinä tai kapseleiden sisällä, hajosivat 15 minuutin sisällä, täyttäen Farmakopean vaatimukset.
Ottaen huomioon plasebo-minitabletteja koskevat tulokset, 3:1-suhdeluvulla valmistettu Vivapur 200/Pharmatose 200M -seos lisättynä magnesiumstearaatilla (0,5 %, w/w) osoittautui lupaavammaksi kandidaatiksi ASD-minitablettien valmistusta ajatellen. Tätä seosta käytettiin uusien, 3,0 mm minitablettien pohjana; ne sisälsivät 6,22 % (w/w) sumukuivattua indometasiini ja PVP K 29-32 - dispersiota. Kaikkien minitablettien painonvaihtelu pysyi 2,37 % keskipainosta, yhtä poikkeavaa tulosta lukuun ottamatta. Tabletit täyttivät siis Euroopan Farmakopean vaatimukset. Indometasiini-PVP -minitabletit hajosivat 6 minuutin ja 38 sekunnin sisällä ja kapselit joissa oli 12 tablettia hajosivat 10 minuutissa ja 37 sekunnissa, mikä yhtä lailla täyttää Farmakopean vaatimukset. Tablettien murtolujuus (80,3–80,4 N) oli valitun vaihteluvälin yläpäässä, mutta silti riittävä. Tätä työtä varten kehitetty seos osoittautui lupaavaksi 6,22 % indometasiini-PVP:tä sisältävien minitablettien valmistusta varten. Tutkimuksen perusteella sumukuivatusta kiinteästä dispersiosta sen huonosta valuvuudesta huolimatta on mahdollista valmistaa minitabletteja.
Poorly water-soluble drugs are challenging to formulate as solid oral dosage forms because of their inadequate solubility in the gastro-intestinal tract. Amorphous solid dispersions (ASDs) are a proven method of increasing the oral bioavailability of poorly water-soluble drugs through drug supersaturation. Downstream processing of ASDs into oral tablets has gained academic interest in recent years. However, minitablets, which are tablets smaller than 4 mm in size, have not received the same level of attention. Minitablets have been cited as a promising dosage form for children, the elderly and in veterinary use because of their good compliance, flexible dosing, and ease of swallowing.
In this work, 15 different blends of microcrystalline cellulose and lactose have been characterized for their suitability in the formulation of an ASD of spray-dried poorly soluble indomethacin in PVP K 29-32 or HPMCAS MF as minitablets. Minitablets were compressed at the compression forces ~1000 N and ~1500 N. The flowability of the blends were evaluated based on the Carr’s indices, Hausner ratios and angles of repose. From the most promising blends, 3.0 mm placebo minitablets were manufactured. A mixing test using colored beetroot powder was used to determine the optimal mixing time. The finished tablets were tested for their uniformity of mass, crushing strength, height, and disintegration.
Based on their Carr’s indices and Hausner ratios, Vivapur 105, Vivapur 200, Pharmatose 200M and Pharmatose 80M had the best flowabilities. Placebo minitablets were successfully manufactured from blends of these excipients except for the 1:1 ratio of Vivapur 105/Pharmatose 80M. The mixing test indicated that the optimal mixing time is 20 to 25 minutes. The mass variation for all placebo batches except the 1:3 ratio of Vivapur 105/Pharmatose 80M was less than 10 percent from the average mass and most batches therefore fulfilled the uniformity of mass requirement of the European Pharmacopoeia. For five of the batches, the variation was within 2.80 percent. The average crushing strengths were between 32.4 N and 79.7 N and increased with increasing compression force. All batches of placebo minitablets disintegrated within 6 to 19 seconds on average except the 1:3 ratio of Vivapur 105/Pharmatose 80M which took 90 seconds to disintegrate. Minitablets filled in capsules disintegrated within 124 to 167 seconds on average except for the previously mentioned slower disintegrating batch which disintegrated in 477 seconds. All placebo minitablets, individual or loaded into capsules disintegrated within 15 minutes thereby fulfilling the requirement of the European Pharmacopeia.
When considering the results obtained for placebo minitablets, the 3:1 ratio blend of Vivapur 200/Pharmatose 200M with 0.5 % (w/w) magnesium stearate was found to be the most promising candidate for ASD formulation. This formulation was subsequently used as the basis for the manufacture of 3.0 mm minitablets containing 6.22 % (w/w) of a spray-dried dispersion of indomethacin and PVP K 29-32. Except for one outlier, the mass variation of these minitablets fell within 2.37 % of the average mass, thereby fulfilling the requirement of the European Pharmacopoeia. Single indomethacin-PVP minitablets disintegrated within 6 minutes and 38 seconds, and capsules containing twelve minitablets disintegrated within 10 minutes and 37 seconds, which also is accordance with the pharmacopoeia. At 80.3 to 80.4 N the crushing strength was at the upper end of the targeted range, but still adequate. Thus, the formulation developed in this study appears promising for the manufacture of minitablets containing 6.22 % of an amorphous indomethacin-PVP dispersion. This study demonstrated that minitablets could be manufactured from a spray-dried solid dispersion despite its poor flowability.
|
| Keyword(s): | Minitabletti amorfinen kiinteä dispersio suorapuristus sumukuivaus preformulointi |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Autzen Virtanen_Anja_tutkielma_2023.pdf | 1.921Mb |
This item appears in the following Collection(s)
-
Faculty of Pharmacy [577]